Introduction : d'une maladie mystérieuse à une néoplasie myéloïde
Une histoire qui commence au XIXe siècle
L'histoire de l'histiocytose Langerhansienne est une histoire singulière : pendant plus d'un siècle, plusieurs maladies décrites de façon indépendante, considérées comme des entités distinctes, allaient se révéler être les expressions cliniques d'une seule et même affection (1). Cette trajectoire, où l'unification nosologique a précédé de plusieurs décennies la compréhension de la biologie sous-jacente, est un exemple remarquable des avancées progressives de la microscopie électronique puis de la biologie moléculaire.
Tout commence en 1893, Alfred Hand, pédiatre américain, rapporte le cas d'un enfant présentant des lésions osseuses multiples associées à un diabète insipide. En 1915, Arthur Schüller complète ce tableau par une description radiologique, puis en 1920, Henry Christian y ajoute la dimension clinique systémique, donnant naissance à la triade classique dite « de Hand-Schüller-Christian » : lacunes osseuses du crâne, exophtalmie et diabète insipide.
En 1924, Erich Letterer décrit pour sa part une forme fulminante du nourrisson, avec fièvre, hépatosplénomégalie et atteinte cutanée, rapidement mortelle. Sture Siwe complète cette description en 1933, et la « maladie de Letterer-Siwe » entre dans la nomenclature.
Enfin, en 1940 et 1953, Henry Lichtenstein décrit les « granulomes éosinophiles » osseux, formes localisées bénignes qui constitueront le troisième versant du spectre clinique.
C'est également Henry Lichtenstein qui, en 1953, propose pour la première fois de réunir ces trois syndromes, la triade de Hand-Schüller-Christian, la maladie de Letterer-Siwe et les granulomes éosinophiles, sous un terme unique : « histiocytose X » (1). Le « X » symbolise l'origine alors inconnue de la cellule pathologique. Cette unification nosologique constitue une étape majeure, mais la nature exacte de la maladie reste profondément obscure pendant encore plusieurs décennies.
La découverte décisive : les granules de Birbeck
Le tournant décisif survient en 1961, grâce au biologiste britannique Michael Birbeck. En étudiant au microscope électronique des kératinocytes et des cellules cutanées normales, il découvre dans le cytoplasme des cellules de Langerhans de l'épiderme, identifiées par Paul Langerhans en 1868 lors de sa thèse de médecine, des organites intracytoplasmiques en forme de raquette de tennis. Ces structures, qui portent aujourd'hui son nom, les « granules de Birbeck », vont être retrouvées dans les cellules pathologiques des lésions d'histiocytose X. Cette observation conduit en 1973 Christian Nezelof à rebaptiser la maladie « histiocytose Langerhansienne » (HL), en l'attribuant à une prolifération anormale de cellules de Langerhans (2).
Cette dénomination, consacrée depuis lors dans la littérature et dans l'usage clinique, s'avèrera elle-même inexacte. Des études transcriptomiques ultérieures ont en effet montré que les cellules pathologiques de l'HL ne sont pas des cellules de Langerhans épidermiques, mais des cellules proches des cellules dendritiques myéloïdes, dont la différenciation particulière implique notamment la voie de signalisation NOTCH1 (3, 4). Les granules de Birbeck, dont la formation est directement induite par la langerine (CD207), ont aujourd'hui laissé place à l'immunohistochimie : le marquage anti-CD1a et anti-langerine a remplacé la microscopie électronique en pratique diagnostique courante (5).
La révolution moléculaire : une néoplasie clonale
Pendant des décennies, l'origine de l'HL fait débat entre une origine réactionnelle, possiblement liée à une dérégulation immunitaire ou à une infection virale, et une origine néoplasique. Un premier tournant survient en 1994 : Willman et al. utilisent l'inactivation physiologique et aléatoire du chromosome X (lyonisation), propre à toute cellule féminine, pour démontrer le caractère clonal des lésions d'HL chez des patientes, en faveur d'une origine néoplasique (6). La question est finalement résolue en 2010 : Badalian-Very et al. identifient la mutation BRAFV600E dans environ 50 % des lésions d'HL, y compris pulmonaires (7). Cette mutation, déjà connue dans les mélanomes, les cancers papillaires thyroïdiens et certains cancers colorectaux, mais aussi dans des lésions non cancéreuses comme les nævi et les polypes colorectaux, active de façon constitutive la voie de signalisation MAPK (mitogen-activated protein kinase), cascade intracellulaire centrale dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire (Figure 1) (8).
Ainsi, la démonstration du caractère clonal des cellules pathologiques confirme définitivement la nature néoplasique, quoique non maligne, de la maladie. La mise en évidence de la mutation BRAFV600E dans les cellules myéloïdes circulantes et leurs précurseurs médullaires dans les formes systémiques sévères de l'enfant (9), a permis de rattacher l'HL à la lignée myéloïde et de la classer parmi les néoplasies myéloïdes non malignes. Depuis lors, d'autres anomalies moléculaires activatrices de la voie MAPK ont été identifiées : mutations de MAP2K1 (codant pour la protéine MEK1), délétions de BRAF, plus rarement mutations NRAS et KRAS (8, 10, 11). Au total, des anomalies de cette voie sont détectées dans plus de 85 % des lésions d'HL, toutes formes confondues (10). La mise en évidence de ces différentes mutations a ouvert la voie à l'utilisation des inhibiteurs de la voie MAPK, inhibiteurs de BRAF et de MEK, dans les formes sévères réfractaires de la maladie.
Figure 1. Altérations de la voie de signalisation MAPK dans l'HLP de l'adulte.
A. Activation physiologique de la voie MAPK. La fixation d'un ligand sur son récepteur à activité tyrosine kinase conduit à l'activation en cascade de RAS–RAF–MEK et à la phosphorylation d'ERK. Les protéines ERK1/2 régulent ainsi dans le noyau l'expression de gènes impliqués dans différents processus cellulaires.
B. Principales altérations de la voie de signalisation MAPK (étoiles). Les altérations moléculaires les plus fréquemment retrouvées dans l'HLP sont illustrées. Ces anomalies peuvent être ciblées par les inhibiteurs de BRAF ou de MEK.
Les histiocytoses : un groupe nosologique hétérogène
L'HL s'inscrit dans un groupe plus large de maladies rares, les histiocytoses, caractérisées par l'accumulation dans les tissus de cellules dérivant des phagocytes mononucléés (monocytes, macrophages, cellules dendritiques). La classification internationale révisée proposée par Emile et al. en 2016 distingue cinq grands groupes (12). Le groupe L (Langerhans-related) comprend l'HL proprement dite mais aussi la maladie d'Erdheim-Chester, deux entités qui partagent les mêmes anomalies moléculaires de la voie MAPK et peuvent coexister chez un même patient dans de rares cas de formes mixtes (13) ; le groupe C, regroupant les histiocytoses cutanées ; le groupe R, correspondant à la maladie de Destombes-Rosai-Dorfman ; le groupe M, celui des rares histiocytoses malignes ; et enfin le groupe H, celui du syndrome d'activation macrophagique et de la lymphohistiocytose hémophagocytaire (12). Au sein du groupe L, l'HL présente elle-même un spectre clinique très étendu : des formes localisées bénignes (granulome éosinophile osseux solitaire) aux formes systémiques sévères avec atteinte des organes dits à risque (foie, rate, moelle osseuse) de mauvais pronostic chez le nourrisson (14, 15). L'atteinte pulmonaire de l'adulte fumeur, l'histiocytose Langerhansienne pulmonaire (HLP), constitue l'entité clinique rencontrée en milieu pneumologique (16).
Pourquoi l'HLP mérite une attention particulière du pneumologue
L'HLP est une maladie que le pneumologue rencontre moins rarement à l'heure actuelle. Touchant quasi exclusivement les adultes fumeurs ou ex-fumeurs, les lésions kystiques ou nodulaires qui la caractérisent sont plus souvent observées du fait de la généralisation du scanner thoracique en pratique clinique et, plus récemment, du développement des programmes de dépistage du cancer bronchique par scanner faible dose (16). L'HLP est potentiellement réversible après sevrage tabagique, mais elle peut aussi évoluer vers l'insuffisance respiratoire chronique sévère (IRC) avec ou sans hypertension pulmonaire (HTP) dans une minorité de cas, avec un pronostic alors beaucoup plus sévère (17). Sa présentation clinique est souvent peu spécifique, les symptômes respiratoires étant facilement attribués aux effets du tabagisme, retardant le diagnostic de plusieurs mois. Enfin, des traitements spécifiques existent pour les formes sévères ou progressives : la cladribine (18), et plus récemment les thérapies ciblées anti-MAPK pour les formes réfractaires (8), doivent être initiées précocement avant que les lésions destructrices ne deviennent irréversibles. Y penser, savoir l'explorer et connaître les grandes lignes de sa prise en charge est utile pour le pneumologue.
Un peu d'épidémiologie
La fréquence exacte de l'HLP est difficile à estimer en raison de l'existence de formes asymptomatiques, de rémissions spontanées et des aspects scanographiques trompeurs des formes évoluées. Elle représentait historiquement 3 à 5 % des pneumopathies infiltrantes diffuses (PID) diagnostiquées par biopsie pulmonaire chirurgicale (16). La maladie touche préférentiellement les adultes jeunes ou d'âge moyen, avec un pic de fréquence entre 20 et 40 ans et un sex-ratio équilibré, les femmes pouvant être légèrement plus âgées au diagnostic (16). Des formes pédiatriques existent mais sont rares et s'inscrivent le plus souvent dans une forme systémique (19). La maladie est sporadique et cosmopolite, mais la majorité des données publiées concerne des patients caucasiens. L'HLP se distingue par son lien étroit et presque exclusif avec le tabagisme. Plus de 90 % des patients sont fumeurs actifs ou anciens fumeurs au moment du diagnostic (16). Environ 20 % des patients suivis dans le registre du Centre National de Référence des histiocytoses consomment également du cannabis, dont le rôle pathogène potentiel est discuté. Aucune exposition professionnelle n'a été identifiée à ce jour.
Présentation clinique
Les modes de révélation
Deux tiers des patients présentent des signes fonctionnels respiratoires lors du diagnostic, les plus fréquents étant la toux, le plus souvent non productive (50 à 70 % des cas), la dyspnée d'effort progressive (40 à 60 %) et des douleurs thoraciques erratiques (10 à 20 %) (16, 20). Des sifflements respiratoires liés à une hyperréactivité bronchique sont plus rarement rapportés.
Des signes généraux, fatigue, perte de poids, fièvre, accompagnent les symptômes respiratoires dans environ 10 % des cas (21). Leur présence doit inciter à élargir le bilan afin d'éliminer une pathologie infectieuse ou maligne, et à rechercher une atteinte extra-pulmonaire.
L'HLP est assez souvent découverte fortuitement sur une imagerie thoracique réalisée pour une autre indication (jusqu'à un tiers des cas dans notre série prospective multicentrique) (16, 21).
Enfin, dans 10 à 20 % des cas, le diagnostic est posé à l'occasion d'un pneumothorax spontané. Celui-ci peut être inaugural, récidivant, bilatéral et de prise en charge difficile (22).
Un examen physique le plus souvent normal
L'examen physique est en règle normal dans l'HLP, en dehors des formes très évoluées. Il n'y a pas de crépitants à l'auscultation pulmonaire, ou d'hippocratisme digital. Dans les formes avancées, des signes cliniques d'HTP peuvent être présents (16).
Rechercher une atteinte extra-pulmonaire
Une atteinte extra-pulmonaire est présente dans environ 20 % des cas chez l'adulte. Les trois localisations principales à rechercher systématiquement sont l'os, la tige pituitaire et la peau (16, 23).
L'atteinte osseuse (15 à 20 % des cas) peut se manifester par des douleurs osseuses ou un oedème local et se caractérise par des lésions lytiques à l'emporte-pièce touchant le squelette axial et céphalique : crâne, mâchoires, vertèbres, bassin, côtes, clavicules et partie proximale des os longs (23). En dehors du panoramique dentaire à réaliser systématiquement (recherche d'une lyse de l'os alvéolaire), le bilan radiographique osseux est orienté par les symptômes (24).
L'atteinte de la tige pituitaire (5 à 15 % des cas) est responsable d'un diabète insipide central, par déficit en hormone anti-diurétique (ADH), révélé par un syndrome polyuro- polydipsique. Il peut s'associer à une atteinte antéhypophysaire qu'il faut rechercher. La recherche d'un diabète insipide passe par la mesure de l'osmolarité urinaire et l'IRM hypothalamo- hypophysaire en cas de suspicion clinique (23).
L'atteinte cutanée est plus rare et très polymorphe, touchant électivement les plis et le cuir chevelu, plus rarement les muqueuses buccale ou génitales. Un examen dermatologique est recommandé en cas de lésion évocatrice : la biopsie cutanée permet de poser le diagnostic de certitude et éviter un geste diagnostique plus invasif.
Imagerie thoracique : le pivot du diagnostic
La radiographie de thorax
La radiographie de thorax standard montre typiquement un aspect réticulo- nodulaire bilatéral et symétrique, prédominant dans les parties supérieures et moyennes des poumons. Des kystes peuvent parfois y être visibles (16). Le volume pulmonaire est normal ou augmenté, ce qui contraste avec les PID fibrosantes. Un pneumothorax ou plus rarement une lyse costale peuvent orienter le diagnostic. Il n'y a pas d'épanchement pleural liquidien et les adénopathies médiastinales sont inhabituelles. La radiographie peut être normale.
Le scanner thoracique haute résolution
Le scanner thoracique haute résolution (TDM-HR) est l'examen clé du diagnostic de l'HLP. Son aspect est suffisamment caractéristique pour permettre un diagnostic présomptif dans de nombreux cas.
L'aspect classique associe des nodules de contours irréguliers, des nodules troués et des kystes de taille et d'épaisseur de paroi variables. Les kystes peuvent être isolés ou confluents, aboutissant à la formation de kystes irréguliers dits « bizarre cysts ». Les lésions sont focales, séparées par un parenchyme sain, touchent à la fois les régions centrales et périphériques des poumons et siègent préférentiellement dans les lobes supérieurs et moyens et épargnent les bases pulmonaires et les angles costo-diaphragmatiques (16).
Les formes nodulo-kystiques (Figures 2A et 2B) sont plus fréquentes à la phase précoce, tandis que les formes purement kystiques (Figure 2C) prédominent dans les atteintes évoluées (16). Des plages en verre dépoli diffuses peuvent être associées, reflétant une bronchiolite respiratoire ou une pneumopathie à macrophages alvéolaires liées au tabagisme, fréquemment intriquées à l'HLP (25).
Un pneumothorax, une lyse costale ou une augmentation de la taille du tronc de l'artère pulmonaire (signe peu sensible d'HTP) peuvent également être notés. Chez ces patients fumeurs, il convient de ne pas méconnaître une lésion suspecte de cancer bronchique primitif, dont l'incidence est accrue dans cette population (17).
Figure 2. Aspects scanographiques d'HLP (fenêtre parenchymateuse)
A. Forme récente présentant une association de nodules, nodules excavés et kystes à paroi épaissie, en coupe axiale.
B. Même acquisition en coupe coronale. Noter la distribution prédominante aux tiers supérieur et moyen.
C. Forme purement kystique, caractérisée par des kystes de tailles et de morphologies variables, aux contours irréguliers (« bizarre cysts »).
Diagnostics différentiels en imagerie
Devant une PID kystique, plusieurs diagnostics différentiels doivent être envisagés selon le profil du patient (16). La lymphangioléiomyomatose survient chez la femme en âge de procréer, avec des kystes diffus, réguliers, à paroi fine, touchant uniformément l'ensemble des champs pulmonaires y compris les bases. Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé se caractérise par des kystes à prédominance basale et péri-hilaire, avec un aspect morphologique très différent de l'HLP. La pneumopathie interstitielle lymphoïde, notamment au cours d'un syndrome de Sjögren, peut se présenter sous une forme purement kystique (26). La sarcoïdose cavitaire, la granulomatose avec polyangéite, les infections cavitaires (mycobactéries, pneumocystose) et les métastases pulmonaires excavées peuvent parfois également être discutées selon le contexte.
Explorations fonctionnelles et biologiques
Les EFR
Les EFR doivent systématiquement comporter une pléthysmographie, une courbe débit-volume avec test de réversibilité aux bêta-2 mimétiques inhalés de courte durée d'action, et la mesure de la DLCO. Les anomalies observées dépendent des lésions anatomiques prédominantes et du stade d'évolution.
La diminution de la DLCO est l'anomalie la plus fréquente, présente dans plus de 80 % des cas. Elle peut être isolée et constitue le premier signe d'atteinte fonctionnelle dans les formes débutantes (16, 21). Un abaissement disproportionné de la DLCO par rapport aux volumes pulmonaires doit faire rechercher une atteinte vasculaire pulmonaire et notamment une HTP (27).
Le profil fonctionnel le plus caractéristique de l'HLP associe une capacité pulmonaire totale (CPT) conservée ou augmentée, une capacité vitale (CV) normale ou discrètement diminuée, un volume résiduel (VR) normal ou augmenté avec un rapport VR/CPT élevé, témoignant d'un piégeage aérique lié à l'atteinte bronchiolaire (16). Un trouble ventilatoire restrictif peut s'observer dans les formes précoces. Un trouble ventilatoire obstructif, disproportionné par rapport à la seule consommation tabagique, est plus caractéristique de l'HLP. Sa sévérité est corrélée à l'étendue des lésions kystiques au scanner (28).
En dehors des formes découvertes à un stade avancé, les gaz du sang artériel au repos sont souvent normaux. Une augmentation du gradient alvéolo-artériel en oxygène et une hypoxémie à l'exercice peuvent s'observer précocement et expliquer la limitation fonctionnelle à l'effort (29, 30).
La biologie
Le bilan biologique standard est généralement peu contributif. Une discrète hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles peut s'observer. Un syndrome inflammatoire modéré (élévation de la CRP) est présent dans environ 10 % des cas (24). Le nombre d'éosinophiles sanguins est normal. En présence d'une cholestase hépatique, une atteinte hépatique spécifique de l'histiocytose doit être recherchée. En cas de syndrome polyuro-polydipsique, la mesure de l'osmolarité urinaire permet de dépister un diabète insipide central. En cas de monocytose sanguine chez un patient plus âgé, une leucémie myélomonocytaire chronique concomitante doit être activement recherchée, car elle peut modifier la prise en charge thérapeutique (31).
Démarche diagnostique : biopsier ou ne pas biopsier ?
La fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire
La fibroscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire (LBA) est généralement indiquée pour conforter le diagnostic et éliminer les diagnostics différentiels. L'aspect macroscopique de la muqueuse bronchique est normal ou montre une inflammation liée au tabagisme. Les biopsies de la muqueuse bronchique ne sont pas utiles pour le diagnostic d'HLP mais peuvent être réalisées pour exclure d'autres diagnostics en cas de présentation atypique.
Le LBA montre typiquement une alvéolite macrophagique, dont l'importance est corrélée à la consommation tabagique quotidienne. Une élévation modérée du taux d'éosinophiles (généralement inférieure à 10 %) peut être observée. La proportion de lymphocytes alvéolaires est normale ou réduite, avec un rapport CD4/CD8 diminué, comme c'est le cas chez les sujets fumeurs sans HLP. La présence d'une alvéolite lymphocytaire doit faire envisager un autre diagnostic (16).
La mise en évidence de cellules CD1a dans le LBA peut orienter le diagnostic : un pourcentage supérieur à 5 % ne s'observe que dans l'HLP, mais c'est rarement le cas et cette recherche est sujette à des artéfacts techniques (32-34). En cas de signes généraux ou de lymphopénie, des recherches microbiologiques larges, incluant la recherche de pneumocystose, doivent être systématiquement effectuées.
Quand se passer de biopsie pulmonaire ?
La TDM-HR a nettement réduit les indications de biopsie pulmonaire chirurgicale. Un diagnostic présomptif d'HLP peut souvent être retenu devant l'association d'un tableau clinique compatible (jeune adulte fumeur symptomatique ou non), d'un aspect scanographique thoracique typique (nodules et kystes à prédominance supérieure épargnant les bases), d'une alvéolite macrophagique au LBA et après exclusion raisonnée des diagnostics différentiels (16).
Le diagnostic peut également être obtenu sans biopsie pulmonaire lorsqu'une atteinte extra-pulmonaire accessible est confirmée histologiquement, biopsie osseuse ou cutanée par exemple, en présence d'une atteinte pulmonaire compatible. De même, l'association d'un diabète insipide central et d'un aspect scanographique typique est suffisamment évocatrice pour retenir le diagnostic sans geste invasif pulmonaire (16).
Quand biopsier ?
La biopsie pulmonaire s'impose en cas d'atypie clinique ou radiologique : absence de tabagisme, signes généraux marqués, alvéolite non macrophagique au LBA, doute diagnostique impactant la décision thérapeutique, ou évolution clinico- radiologique inhabituelle après un diagnostic initial présomptif.
Sur le plan technique, les biopsies transbronchiques offrent un rendement modeste (15 à 40 %) en raison de la nature focale des lésions histologiques, avec un risque de pneumothorax majoré par le caractère kystique des lésions (32, 33). La cryobiopsie pulmonaire a permis le diagnostic dans des cas sélectionnés et représente une alternative en développement (35, 36). La vidéo-thoracoscopie reste la référence, en privilégiant les zones les plus nodulaires, avec des prélèvements de taille suffisante. En cas de pneumothorax nécessitant une chirurgie d'accolement, la biopsie pulmonaire doit être réalisée dans le même temps opératoire.
Sur le plan histologique, le diagnostic repose sur la mise en évidence de granulomes siégeant préférentiellement dans la paroi des bronchioles distales, comportant des cellules exprimant le CD1a et la langerine (CD207), associées à des lymphocytes, des macrophages et des éosinophiles (16, 37). Dans les cas difficiles, le génotypage des gènes de la voie MAPK des lésions peut conforter le diagnostic.
Principes de la prise en charge
La prise en charge des patients atteints d'HLP dépend de l'intensité des symptômes respiratoires, du degré d'altération de la fonction respiratoire et de l'évolution de la maladie (figure 3).
Le sevrage tabagique : la priorité absolue
Le sevrage tabagique représente l'intervention thérapeutique la plus efficace et parfois la seule mesure nécessaire chez un nombre signifi- catif de patients (38). Des rémissions spontanées partielles ou complètes des lésions scanographiques sont possibles, notamment après arrêt du tabac. Un sevrage d'au moins six mois consécutifs semble diminuer le risque de déclin ultérieur de la fonction respiratoire (21). La survenue de rechutes de la maladie après transplantation pulmonaire chez des patients ayant repris le tabagisme illustre le rôle déclencheur du tabac (39, 40). La prise en charge du sevrage tabagique doit être individualisée et proposée de façon systématique et répétée à chaque consultation.
Les traitements symptomatiques
L'association de corticoïdes inhalés et de bêta-2 mimétiques de longue durée d'action est utilisée de façon empirique chez les patients présentant une toux ou une dyspnée sifflante et peut parfois améliorer la fonction ventilatoire, notamment en cas de réversibilité du VEMS aux EFR (16).
La prise en charge du pneumothorax relève dans un premier temps du drainage pleural, mais nécessite souvent de recourir à la chirurgie thoracique pour obtenir un accolement pleural persistant. Il est important d'éviter la pleurectomie chez ces patients qui pourraient nécessiter à terme une transplantation pulmonaire (22).
Les infections respiratoires basses, notamment virales, sont une cause fréquente d'aggravation et doivent être traitées rapidement. La vaccination contre la grippe saisonnière, le pneumocoque et la COVID-19 est recommandée chez les patients dont la fonction respiratoire est altérée.
Figure 3. Algorithme de prise en charge de l'HLP de l'adulte
La stratégie thérapeutique est adaptée à la sévérité et au profil évolutif de la maladie. Le sevrage tabagique est indispensable. Un suivi est recommandé sur au moins 5 ans : tous les 3 à 6 mois les deux premières années, puis annuellement si stabilité. L'association corticostéroïdes inhalésbronchodilatateurs est envisageable en cas de symptômes respiratoires modérés. En cas de progression avec altération fonctionnelle respiratoire, la cladribine peut être proposée en centre expert ; en l'absence d'efficacité ou en cas de contre-indication, les thérapies ciblées sont discutées au cas par cas à la RCP du centre de référence. Une HTP doit être systématiquement recherchée en cas d'aggravation de la dyspnée. La transplantation pulmonaire peut être envisagée en cas d'insuffisance respiratoire terminale, avec ou sans HTP.
La réhabilitation respiratoire permet d'améliorer la capacité à l'exercice, la dyspnée et la qualité de vie.
En cas d'insuffisance respiratoire chronique, l'oxygénothérapie de longue durée est indiquée selon les critères habituels.
Les patients développant une HTP sévère doivent être rapidement orientés vers un centre expert. Les vasodilatateurs artériels pulmonaires sont réservés aux centres experts en raison du risque d'aggravation des échanges gazeux (27).
La transplantation pulmonaire est proposée à une petite minorité de patients très sévères, avec des résultats comparables à ceux observés pour d'autres PID, mais avec un risque de récidive de l'HLP sur le greffon, surtout en cas de reprise du tabagisme (40, 41).
Les traitements spécifiques
Les corticoïdes oraux n'ont pas d'indication dans l'HLP isolée. La vinblastine, traitement de première ligne des formes systémiques d'histiocytose Langerhansienne, a une efficacité très limitée dans l'HLP de l'adulte (42).
La cladribine (2-chlorodésoxyadénosine), analogue nucléosidique purique toxique pour les monocytes et les cellules dendritiques, utilisée en deuxième ligne dans les formes systémiques (43), peut s'accompagner d'une amélioration fonctionnelle dans l'HLP (44). Le seul essai thérapeutique de phase II non randomisée conduit par le Centre de Référence a montré une réponse fonctionnelle (augmentation de la CV d'au moins 10 % et/ou du VEMS d'au moins 10 % et de 200 mL) dans 70 % des cas à six mois et chez la moitié des patients à un an, avec une amélioration significative de la qualité de vie (18). Ce traitement induit une lymphopénie prolongée, nécessitant une prophylaxie systématique de la pneumocystose et des infections à herpès virus. Il est réservé aux formes symptomatiques évolutives avec altération de la fonction respiratoire.
Les thérapeutiques ciblées, inhibiteurs de BRAF (vemurafenib, dabrafenib) et inhibiteurs de MEK (cobimetinib, trametinib), selon le statut mutationnel des lésions, ont montré leur effi cacité dans les formes sévères d'histiocytose résistantes à la chimiothérapie conventionnelle (8). Leur effet est suspensif, la maladie rechutant en règle à l'arrêt du traitement. Leurs eff ets indésirables sont potentiellement sévères. En dehors de deux cas cliniques, ces traitements n'ont pas été évalués de façon spécifi que dans l'HLP (45, 46). Leur utilisation hors AMM dans l'HLP est réservée aux formes progressives malgré les traitements conventionnels. Leur indication est discutée au cas par cas lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire nationale bimensuelle du Centre national de Référence des histiocytoses.
Histoire naturelle et modalités de suivi
Une évolution imprévisible
L'évolution de l'HLP est variable et difficile à prédire au moment du diagnostic. La survie globale à dix ans est supérieure à 90 % (17). Les deux principales causes de décès sont l'insuffisance respiratoire chronique, avec ou sans HTP, et le cancer pulmonaire. Un âge élevé et un VEMS altéré au diagnostic sont indépendamment associés à un risque accru de décès (17).
La majorité des patients maintient une fonction respiratoire stable au cours du temps (47). Environ 20 % présentent une dégradation précoce du VEMS dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic (21, 47). Une minorité développe une insuffisance respiratoire chronique et/ou une HTP, généralement dans les cinq premières années (17). L'HTP peut survenir dès le diagnostic ou apparaître au cours du suivi ; elle est présente chez la quasi-totalité des patients référés pour transplantation pulmonaire (40).
Des pathologies malignes, notamment hématologiques (notamment lymphome de Hodgkin, LMMC chez les patients plus âgés) et le cancer bronchique primitif, sont plus fréquemment associées à l'HLP que ne le prédit le seul hasard (17, 31, 48). Une vigilance particulière doit être maintenue tout au long du suivi.
Les modalités de suivi
Le suivi des patients repose sur un examen clinique, une radiographie de thorax et des EFR réalisés tous les trois à six mois pendant les deux premières années suivant le diagnostic, puis annuellement au moins jusqu'à cinq ans en l'absence de progression (16). En l'absence de nouveau symptôme, de dégradation fonctionnelle ou de modification radiographique, il n'est pas nécessaire de répéter le scanner thoracique de façon systématique.
Une échocardiographie est indiquée en cas de dyspnée inexpliquée ou disproportionnée par rapport aux volumes pulmonaires, ou de diminution importante ou isolée de la DLCO, afin de rechercher une HTP. Celle-ci doit être confirmée par un cathétérisme cardiaque droit avant toute décision thérapeutique. Une vigilance particulière concernant le risque de tumeur maligne doit être maintenue lors du suivi.
Quand et pourquoi contacter le centre national de référence des histiocytoses ?
Le Centre National de Référence des histiocytoses (hôpital Saint-Louis, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Paris) est un appui précieux, tant pour les pneumologues que pour les patients. Il permet de discuter les cas diagnostiques difficiles, d'accéder à une expertise multidisciplinaire pour les décisions thérapeutiques, et d'envisager l'introduction d'un traitement spécifique au bon moment, avant que les lésions ne deviennent irréversibles. Les patients peuvent également bénéficier d'une inclusion dans des cohortes de suivi et des études cliniques et biologiques, qui permettent des progrès dans cette maladie rare. Pour toute question ou demande d'avis : site du centre de référence www.histiocytoses.fr et mail : [email protected]. Pour soumettre un dossier à la RCP nationale bimensuelle, adresser un mail à : [email protected]
Références
1. Lichtenstein L. Histiocytosis X; integration of eosinophilic granuloma of bone, Letterer-Siwe disease, and Schüller-Christian disease as related manifestations of a single nosologic entity. AMA Arch Pathol. 1953;56(1):84-102.
2. Nezelof C, Basset F, Rousseau MF. Histiocytosis X histogenetic arguments for a Langerhans cell origin. Biomedicine. 1973;18(5):365-71.
3. Hutter C, Kauer M, Simonitsch-Klupp I, et al. Notch is active in Langerhans cell histiocytosis and confers pathognomonic features on dendritic cells. Blood. 2012;120(26):5199-208.
4. Allen CE, Li L, Peters TL, et al. Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells. J Immunol. 2010;184(8):4557-67.
5. Valladeau J, Dezutter-Dambuyant C, Saeland S. Langerin/CD207 sheds light on formation of birbeck granules and their possible function in Langerhans cells. Immunol Res. 2003;28(2):93-107.
6. Willman CL, Busque L, Griffith BB, et al. Langerhans'-cell histiocytosis (histiocytosis X)--a clonal proliferative disease. N Engl J Med. 1994;331(3):154-60.
7. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919-23.
8. Jouenne F, Benattia A, Tazi A. Mitogen-activating protein kinase pathway alterations in Langerhans cell histiocytosis. Curr Opin Oncol. 2021;33(2):101-9.
9. Berres ML, Lim KP, Peters T, et al. BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups. J Exp Med. 2014;211(4):669-83.
10. Jouenne F, Chevret S, Bugnet E, et al. Genetic landscape of adult Langerhans cell histiocytosis with lung involvement. Eur Respir J. 2020;55(2):1901190.
11. Mourah S, How-Kit A, Meignin V, et al. Recurrent NRAS mutations in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir J. 2016;47(6):1785-96.
12. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-81.
13. Hervier B, Haroche J, Arnaud L, et al. Association of both Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease linked to the BRAFV600E mutation. Blood. 2014;124(7):1119-26.
14. Emile JF, Cohen-Aubart F, Collin M, et al. Histiocytosis. Lancet. 2021;398(10295):157-70.
15. Allen CE, Merad M, McClain KL. Langerhans-Cell Histiocytosis. N Engl J Med. 2018;379(9):856-68.
16. Benattia A, Jouenne F, Tazi A. Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis. Clin Chest Med. 2025;46(4):605-18. 33
17. Benattia A, Bugnet E, Walter-Petrich A, et al. Long-term outcomes of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a prospective cohort. Eur Respir J. 2022;59(5):2101017.
18. Benattia A, Lorillon G, de Margerie-Mellon C, et al. Efficacy and safety of cladribine in adult pulmonary langerhans cell histiocytosis: a phase II study. Eur Respir J. 2026;10.1183/13993003.01464-2025:Online ahead of print.
19. Barclay M, Devaney R, Bhatt JM. Paediatric pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Breathe (Sheff). 2020;16(2):200003.
20. Vassallo R, Harari S, Tazi A. Current understanding and management of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Thorax. 2017;72(10):937-45.
21. Tazi A, de Margerie C, Naccache JM, et al. The natural history of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a prospective multicentre study. Orphanet J Rare Dis. 2015;10(1):30.
22. Le Guen P, Chevret S, Bugnet E, et al. Management and outcomes of pneumothorax in adult patients with Langerhans cell Histiocytosis. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):229.
23. Goyal G, Tazi A, Go RS, et al. International expert consensus recommendations for the diagnosis and treatment of Langerhans cell histiocytosis in adults. Blood. 2022;139(17):2601-21.
24. Tazi A, de Margerie-Mellon C, Vercellino L, et al. Extrathoracic investigation in adult patients with isolated pulmonary langerhans cell histiocytosis. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):11.
25. Vassallo R, Jensen EA, Colby TV, et al. The overlap between respiratory bronchiolitis and desquamative interstitial pneumonia in pulmonary Langerhans cell histiocytosis: high-resolution CT, histologic, and functional correlations. Chest. 2003;124(4):1199-205.
26. Gupta N, Wikenheiser-Brokamp KA, Fischer A, McCormack FX. Diffuse Cystic Lung Disease as the Presenting Manifestation of Sjögren Syndrome. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(3):371-5.
27. Le Pavec J, Lorillon G, Jais X, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis-associated pulmonary hypertension: clinical characteristics and impact of pulmonary arterial hypertension therapies. Chest. 2012;142(5):1150-7.
28. Tazi A, Marc K, Dominique S, et al. Serial computed tomography and lung function testing in pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Eur Respir J. 2012;40(4):905-12.
29. Heiden GI, Sobral JB, Freitas CSG, et al. Mechanisms of Exercise Limitation and Prevalence of Pulmonary Hypertension in Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis. Chest. 2020;158(6):2440-8.
30. Rolland-Debord C, Fry S, Giovannelli J, et al. Physiologic Determinants of Exercise Capacity in Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis: A Multidimensional Analysis. PLoS One. 2017;12(1):e0170035.
31. Thoré P, Chaibi S, Duchmann M, et al. Chronic myelomonocytic leukaemia occurring in patients with pulmonary Langerhans cell histiocytosis: A common progenitor? Respir Med Res. 2025;89:101221.
32. Baqir M, Vassallo R, Maldonado F, et al. Utility of bronchoscopy in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. J Bronchology Interv Pulmonol. 2013;20(4):309-12.
33. Harari S, Torre O, Cassandro R, et al. Bronchoscopic diagnosis of Langerhans cell histiocytosis and lymphangioleiomyomatosis. Respir Med. 2012;106(9):1286-92.
34. Tazi A, Soler P, Hance AJ. Adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Thorax. 2000;55(5):405-16.
35. Petrarulo S, Calari T, Martinello S, et al. The diagnosis role of transbronchial lung cryobiopsy in inflammatory myeloid neoplasms. Eur Respir J. 2024;64:PA5216.
36. Mine K, Sakamoto N, Ozasa M, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis diagnosed using transbronchial lung cryobiopsy: A case report. Respir Med Case Rep. 2023;46:101928.
37. Roden AC, Yi ES. Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis: An Update From the Pathologists' Perspective. Arch Pathol Lab Med. 2016;140(3):230-40.
38. Elia D, Torre O, Cassandro R, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a comprehensive analysis of 40 patients and literature review. Eur J Intern Med. 2015;26(5):351-6.
39. Yazicioglu A, Turkkan S, Demirag F, et al. Recurrence Pattern of Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis After Lung Transplantation: A Case Report. Transplant Proc. 2016;48(9):3231-3.
40. Dauriat G, Mal H, Thabut G, et al. Lung transplantation for pulmonary langerhans' cell histiocytosis: a multicenter analysis. Transplantation. 2006;81(5):746-50.
41. Wajda N, Zhu Z, Jandarov R, et al. Clinical outcomes and survival following lung transplantation in patients with pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Respirology. 2020;25(6):644-50.
42. Tazi A, Lorillon G, Haroche J, et al. Vinblastine chemotherapy in adult patients with langerhans cell histiocytosis: a multicenter retrospective study. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):95.
43. Neel A, Artifoni M, Fontenoy AM, et al. Long-term efficacy and safety of 2CdA (cladribine) in extra-pulmonary adult-onset Langerhans cell histiocytosis: analysis of 23 cases from the French Histiocytosis Group and systematic literature review. Br J Haematol. 2020;189(5):869-78.
44. Lorillon G, Bergeron A, Detourmignies L, et al. Cladribine is effective against cystic pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):930-2.
45. Sakurai A, Nagaoka T, Tadokoro C, et al. BRAF V600E-Mutant Diffuse Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis Successfully Treated With Dabrafenib Plus Trametinib: A Case Report. Respirol Case Rep. 2025;13(9):e70339.
46. Lorillon G, Jouenne F, Baroudjian B, et al. Response to Trametinib of a Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis Harboring a MAP2K1 Deletion. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(5):675-8.
47. Benattia A, Porcher R, de Margerie-Mellon C, et al. Two forced expiratory volume in 1 s trajectories with distinct prognoses in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. ERJ Open Res. 2025;11(1):00864-2024.
48. Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, et al. Clinical outcomes of pulmonary Langerhans'-cell histiocytosis in adults. N Engl J Med. 2002;346(7):484-90.
Pr Abdellatif TAZI1, 2, Dr Amira BENATTIA1
1 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Saint-Louis, Centre National de Référence des Histiocytoses, Service de Pneumologie, Paris, France
2 Université Paris Cité, Institut Cochin, UMR INSERM U1016-CNRS 8104, Phagocytes and Tumour Immunology Lab, F-75006 Paris, France
