L'infection par le virus de l'hépatite E (VHE) représente un problème de santé publique majeur à l'échelle mondiale. Pourquoi en parler :
• C'est la 1° cause d'hépatite virale aiguë dans le monde. Elle est responsable de plus de 20 millions de nouvelles infections chaque année et entre 44 000 et 70 000 décès. (https://www.who.int/fr/news-room/ fact-sheets/detail/hepatitis-e).
• Il existe une augmentation exponentielle des cas autochtones confirmés d'hépatite E en France et en Europe ces dernières années.
L'hépatite E : une infection en pleine expansion !!!
Évolution du nombre de cas d'hépatite E en Europe entre 2005 et 2015.
D'après (modifié) Annual number of confirmed cases of hepatitis E by year of commencement of surveillance, EU/EEA Member States, 2005–2015
Un petit rappel virologique s'impose!
Même si les internes en médecine n'apprécient pas souvent la virologie, il est important de connaître certaines caractéristiques du VHE pour comprendre ses mécanismes de transmission, sa résistance dans l'environnement et sa pathogénie.
Le VHE appartient à la famille des Hepeviridae. C'est un petit virus à ARN. Son génome code pour trois cadres ouverts de lecture (ORF):
- ORF1 : Code une poly protéine non structurale (réplicase) incluant une ARN polymérase ARN-dépendante.
- ORF2 : Code la protéine de capside, qui est la cible principale des anticorps neutralisants et sert de base au développement vaccinal.
- ORF3 : Code une petite phosphoprotéine essentielle à la libération des virions hors de la cellule.
Le virus de l'hépatite E présente une particularité structurale selon sa localisation :
- Dans les selles et la bile, le virus est non-enveloppé (nu), ce qui le rend très résistant aux conditions extérieures et aux sels biliaires. Son inactivation nécessite une chaleur importante.
- Dans le sang et les cultures cellulaires, il circule sous une forme quasi-enveloppée (virion entouré d'une membrane lipidique dérivée de l'hôte), ce qui l'aide à échapper au système immunitaire.
Le cycle de réplication du VHE se déroule principalement dans les hépatocytes. Son tropisme majoritairement hépatocytaire n'est pas totalement expliqué. Pour que le virus entre au sein de l'hépatocyte, il se lie aux héparanes sulfates protéoglycanes (HSPG) avant de pénétrer via un récepteur cellulaire encore inconnu.
Ensuite, comme tous les virus, la réplication virale est intra-cellulaire, via les protéines synthétisées par l'ARN virale, en utilisant la machinerie intra-cellulaire de l'hôte. Les nouveaux virions s'assemblent dans le cytoplasme. Ils bourgeonnent dans des corps multivésiculaires et sont libérés par la voie des exosomes dans le sang (forme enveloppée) ou dans les canalicules biliaires, où ils perdent leur membrane (forme nue).
Réplication virale intra-hépatocytaire du VHE.
Revue Kamar, Nat Rev 2017
Les génotypes du VHE qui infectent l'humain sont au nombre de 4. Leur répartition et leurs modes de transmission diffèrent radicalement :
Tableau récapitulatif des génotypes et des différents modes de transmission et présentations cliniques
D'après Hépatite E, POST'U, Anne-Marie Roque-Afonso, 2016 & EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection, EASL, 2018
Pourquoi en parler?
Car la France est considérée comme une zone de haute prévalence. La répartition n'est pas uniforme sur le territoire¬: l'incidence est particulièrement élevée dans le Sud-Ouest et le Sud-Est de la France, zones considérées comme hyper endémiques. La séroprévalence du VHE y est très élevée¬: elle peut atteindre plus de 50 % chez les donneurs de sang dans le Sud-Ouest, contre 25 % en moyenne nationale.
Il faut savoir que le mode de contamination principale en France est la contamination de viande, notamment via la consommation de spécialités à base de foie de porc cru, comme le figatellu.
Que doit savoir un interne en hépato-gastro pour diagnostiquer l'hépatite E?
Article basé sur les recommandations EASL de 2018 portant sur l'hépatite E.
Quand faut-il y penser ?
Il est crucial d'inclure le VHE dans le diagnostic différentiel de toute hépatite aiguë et tout bilan de cytolyse, y compris devant une suspicion de toxicité médicamenteuse (DILI), car les présentations cliniques se chevauchent fréquemment. Jusqu'à 13% des hépatites étiquetées médicamenteuses sont finalement des hépatites aiguës E.
Diagnostics différentiels: TOUTE CYTOLYSE
• Hépatite médicamenteuse +++
• Hépatite auto-immune
• Hépatites virales autres
• Chez les transplantés : rejet de greffon, sepsis, réactivation CMV/EBV
La clinique avant tout ?
L'infection par le VHE présente un spectre clinique très large, allant des formes totalement asymptomatiques à des complications sévères, hépatiques ou extra-hépatiques.
Dans la grande majorité des cas (plus de 95 %), l'infection aiguë est ASYMPTOMATIQUE +++.
Si elle est symptomatique, elle suit un schéma classique après une période d'incubation de 15 à 60 jours :
- Phase prodromale (pré-ictérique): Elle dure environ une semaine. Elle se manifeste par des symptômes non spécifiques : asthénie, anorexie, nausées et vomissements, douleurs abdominales, fièvre, parfois arthralgies ou prurit.
- Phase ictérique : Elle est marquée par l'apparition d'un ictère (dans 50 % des cas symptomatiques).
Chez les sujets immunocompétents, l'infection est spontanément résolutive en 4 à 6 semaines.
Et au sein des groupes à risque ?
Certaines populations présentent un risque élevé de complications graves et il est important de les connaître.
Et en dehors du foie ? Des manifestations extra-hepatiques
Comme expliqué précédemment, le VHE possède un tropisme principalement hépatocytaire mais il n'est pas complètement spécifique, expliquant les atteintes extra-hépatiques pouvant survenir lors de l'infection.
Il me semble important de parler:
- Des troubles neurologiques : manifestations extra-hépatiques les plus documentées (5 à 10 % des cas symptomatiques), elles incluent des atteintes neurologiques périphérique (syndrome de Parsonage-Turner, syndrome de Guillain-Barré) mais parfois aussi centrales (méningo-encéphalite et myélite possibles).
- Des atteintes rénales : Le virus peut provoquer des glomérulonéphrites (membrano-prolifératives ou extra-membraneuses), souvent associées à une cryoglobulinémie.
D'autres atteintes encore plus rares ont été décrites (des troubles hématologiques, des pancréatites aiguës, des myocardites, des thyroïdites).
Le diagnostic biologique
Le diagnostic de l'infection par le VHE repose sur deux approches complémentaires : la sérologie (recherche d'anticorps dans le sang) et la biologie moléculaire (détection de l'ARN viral dans le sang ou les selles).
Méthodes diagnostiques de l'infection virale E
D'après Hépatite E, POST'U, Anne-Marie Roque-Afonso, 2016 & EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection, EASL, 2018
À savoir
• Pas de détection de l'Ag VHE en routine (contrairement au VHB) : elle est moins sensible que la PCR.
• Les tests PCR actuels ne détectent pas les infections VHE du rat (dues à Orthopevirus C): en cas de sérologie positive (IgM anti-VHE positifs) mais de PCR négative, une recherche PCR spécifique pourra être demandée.
Cinétique des marqueurs virologiques lors de l'infection VHE
Servant-Delmas J Viral Hepat 2016
HEV RNA in blood : ARN VHE dans le sang
HEV RNA in faeces : ARN VHE dans les selles
Chez l'immunodéprimé
Dans cette population, le diagnostic de l'hépatite E est un réel défi :
- Chez les transplantés d'organe, ces anomalies sont parfois confondues avec un rejet de greffe ou une toxicité médicamenteuse.
- La sensibilité des tests diagnostiques utilisés dans la population immunocompétente peut conclure à tort à l'absence d'infection …
À noter, que le risque d'atteinte extra-hépatique est augmentée.
Au total, l'EASL recommande une approche différente selon le statut immunitaire :
• Chez l'immunocompétent : sérologie VHE avec recherche des IgM en 1° intention. En cas de positivité, une confirmation par PCR est recommandée pour caractériser la souche.
• Chez l'immunodéprimé : systématiquement combiner SEROLOGIE IgM anti-VHE ET PCR ARN VHE (sang et/ou selles)
D'après (modifié) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection, EASL, 2018
Comment traiter une hépatite E en 2026?
La prise en charge thérapeutique de l'infection par le VHE dépend du statut immunitaire du patient et de la sévérité de l'atteinte clinique.
• Chez le patient immunocompétent (sans hépatopathie sousjacente)
Dans la grande majorité des cas, l'hépatite E aiguë est bénigne et spontanément résolutive, ne nécessitant aucun traitement antiviral spécifique. La prise en charge repose sur l'arrêt des médicaments potentiellement hépatotoxiques et d'un traitement symptomatique (en évitant le paracétamol…).
• Pour les formes sévères (hors femme enceinte)
Pour les rares cas d'hépatite aiguë sévère ou fulminante, un traitement par RIBAVIRINE peut être envisagé au cas par cas. Les paramètres de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine, INR) doivent être surveillés jusqu'à la résolution de l'infection.
• Chez la femme enceinte
Le risque chez la femme enceinte est celui d'une hépatite aiguë sévère voire fulminante et d'un risque de mortalité foetale associée. Cependant, la ribavirine est contre-indiquée en raison de ses effets tératogènes. Les patientes doivent être suivies dans des unités de soins intensifs et transférées vers un centre de transplantation en cas de dégradation de la fonction hépatique.
• Chez les patients immunodéprimés
Chez ces patients, le risque majeur est l'évolution vers une hépatite chronique. Le suivi thérapeutique se portera sur la PCR VHE, de préférence dans les selles (plus sensible, à défaut dans le sang), à un rythme régulier: tous les 15 jours. En effet, l'absence d'ARN viral dans les selles en fin de traitement est un meilleur prédicteur de guérison que la seule négativation sanguine.
Critères utiles en pratique clinique :
• En cas de négativité de la PCR VHE: Poursuite de la ribavirine 8-12 semaines.
• Définition de la réponse virologique soutenue (RVS): Absence de détection d'ARN VHE dans le sérum 12 à 24 semaines après l'arrêt de la ribavirine = guérison.
En résumé, voilà la marche à suivre pour gérer une hépatite virale chronique E
1. Réduction de l'immunosuppression
Diminuer les doses, notamment des médicaments ciblant les lymphocytes T comme le tacrolimus, permet d'obtenir une clairance virale chez environ 30 % des patients.
2. Ribavirine
Si la virémie persiste malgré la baisse du traitement immunosuppresseur, la ribavirine est prescrite en monothérapie, à la dose de 10mg/kg/jour (posologie standard), en 2 prises par jour, pour 3 mois. Le taux de réponse virologique soutenue est d'environ 80 %. En cas de détection persistante de l'ARN viral dans les selles en fin de traitement, la durée peut être prolongée à 6 mois pour éviter les rechutes.
3. En cas de résistance à la ribavirine, les options thérapeutiques sont limitées et nécessitent d'adresser le patient à un centre expert :
- Interféron-α pégylé : Il peut être utilisé chez les transplantés hépatiques en échec de ribavirine (cependant, il est contre-indiqué chez les transplantés rénaux, cardiaques ou pulmonaires en raison du risque élevé de rejet aigu du greffon).
- Poursuite RIBAVIRINE 6 mois, voire traitement suspensif à faible dose au long cours chez les patients suivis en hématologie, en attendant une éventuelle reconstitution immunitaire.
D'après (modifié) EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection, EASL, 2018
Mécanismes d'action de la ribavirine
Bien que son mécanisme d'action précis contre le VHE ne soit pas totalement élucidé, l'hypothèse principale serait une inhibition de réplication du virus via la déplétion du pool de GTP, nécessaire à sa réplication intra-cellulaire.
- Posologie standard : 10 mg/kg/J
- Suivi clinique : 30 % de réponse en cas d'hépatite E chronique.
Les effets secondaires à connaître :
- Toxicité hématologique : L'effet indésirable le plus fréquent est l'anémie hémolytique, qui est dose-dépendante. Il survient dans environ 30 % des cas. Cette toxicité est parfois limitante, nécessitant une réduction de dose, voire une administration d'EPO ou de transfusions dans les cas les plus sévères.
- Tératogénicité : La ribavirine possède un pouvoir tératogène majeur (risque de malformations foetales graves). Elle est formellement contre-indiquée chez la femme enceinte.
- Fonction rénale : Une diminution de la fonction rénale a été notée chez certains patients. La dose de ribavirine doit être ajustée en tenant compte de la fonction rénale avant et pendant le traitement.
- D'autres effets indésirables peuvent survenir fréquemment mais sont moins graves¬: des manifestations respiratoires (toux sèches) et des réactions cutanées.
La prévention
Les recommandations à délivrer aux patients à risque
Les recommandations à délivrer aux patients à risque de développer une forme grave d'hépatiteE (patients immunodéprimés, patients atteints d'une hépatopathie chronique et femmes enceintes) sont les suivantes :
- Lavez-vous systématiquement les mains à la sortie des toilettes, avant de préparer les repas, après contact avec des animaux vivants ou des produits d'origine animale ;
- Ne consommez pas d'eau non traitée (eau d'un puits, de torrents…) ;
- Faites cuire à coeur les aliments destinés à être consommés cuits et respectez les consignes de cuisson et de consommation indiquées sur l'étiquette des produits ;
- Ne consommez pas, même cuits, les produits les plus à risque et dont la transmission alimentaire a été démontrée : produits à base de foie cru de porc (saucisses de foie fraiches ou sèches, foie sec, figatelli et quenelles de foie), produits à base de sanglier ou de cerf (viande et abats) ;
- Si vous êtes en contact avec des carcasses ou des animaux vivants (porcs, sangliers, cerfs) dans le cadre de votre activité professionnelle ou d'activités de loisir :
- Respectez les bonnes pratiques d'hygiène et de formation/information (hygiène des mains, de la tenue, du comportement, des locaux et du matériel) ;
- Consultez un médecin en cas de symptômes pouvant évoquer l'hépatite E, en lui indiquant la profession exercée.
D'après https://sante.gouv.fr/IMG/pdf/Fiche_Hepatite_E.pdf
Et les vaccins ?
Un vaccin contre le VHE existe, mais il est exclusivement commercialisé en Chine, depuis 2011. Hecolin® est un vaccin recombinant basé sur une protéine de la capside (ORF2) du génotype 1 du VHE. Il a montré une efficacité importante pour prévenir l'hépatite aiguë symptomatique et son efficacité à long terme reste élevée. L'efficacité du vaccin doit encore être formellement établie chez les enfants, les personnes de plus de 65 ans et les sujets immunodéprimés. Le vaccin n'est actuellement pas autorisé dans les pays occidentaux, y compris par la FDA aux États-Unis ou les autorités européennes. Le vaccin pourrait être utile pour les femmes enceintes (données préliminaires rassurantes), les voyageurs se rendant en zone d'endémie ou pour les groupes à risque dans les pays industrialisés (comme les hommes âgés ou les patients immunodéprimés). Pour le moment, les mesures de prévention primaire sont primordiales.
Conclusion
En tant qu'interne en hépato-gastro-entérologie, la prise en charge du VHE doit être connue. La recrudescence des cas autochtones en France métropolitaine ces dernières années et le risque de formes graves dans certaines populations nous obligent à maîtriser les mesures diagnostiques, thérapeutiques et de prévention à l'égard de ce virus.
Quand penser à l'hépatite E en France ?
• Y penser devant toute hépatite aiguë : Le VHE est la première cause d'hépatite virale aiguë dans de nombreux pays européens, dont la France. Il doit être recherché de façon systématique devant toute anomalie des tests hépatiques (hépatite aiguë ou poussée inexpliquée sur maladie chronique), indépendamment de tout antécédent récent de voyage.
• Attention au piège de l'hépatite médicamenteuse : L'hépatite E aiguë est le principal diagnostic différentiel de la toxicité médicamenteuse. Il est impératif d'exclure le VHE avant de confirmer un diagnostic d'hépatite médicamenteuse.
• Penser aux modes de contamination : 2 profils épidémiologiques
- Contamination autochtone par consommation de viande de porcs insuffisamment cuites.
- Hépatite aiguë en retour de voyage.
Comment faire le diagnostic ?
Fonction du statut immunitaire:
- Immunocompétent : SÉROLOGIE VHE (dosage IgM anti-VHE) PUIS confirmation par PCR ARN VHE.
- Immunodéprimé: RÉFLEXE PCR ARN VHE dans le SANG & dans les SELLES.
Quels patients traiter ?
• Forme aiguë grave (mais pas chez la femme enceinte).
• Stratégie thérapeutique en 2 étapes pour les formes chroniques :
» Étape 1 : Réduction du traitement immunosuppresseur (clairance virale dans 30 % des cas).
» Étape 2 : En cas d'échec, la ribavirine est le traitement de référence (80 % de succès).
La prévention
- Pour les cas autochtones: Prévention par la cuisson : En France, le VHE est principalement une zoonose alimentaire liée à l'ingestion de porc (figatellu) ou de gibier contaminé. Le virus est thermorésistant ; son inactivation complète nécessite une cuisson à coeur à 71 °C pendant au moins 20 minutes.
- Pour les cas au retour de zone d'endémie: Prévention du péril fécal. Consignes d'hygiène.
Bibliographie
• Songtanin B, Molehin AJ, Brittan K, Manatsathit W, Nugent K. Hepatitis E Virus Infections: Epidemiology, Genetic Diversity, and Clinical Considerations. Viruses. 17 juin 2023;15(6):1389.
• Ndiaye Y, Mallet V. Focus on hepatitis E virus infection. Hépato-Gastro & Oncologie Digestive. juin 2025;32(6):5717.
• Aslan AT, Balaban HY. Hepatitis E virus: Epidemiology, diagnosis, clinical manifestations, and treatment. WJG. 7 oct 2020;26(37):554360.
• Dalton HR, Kamar N, Baylis SA, Moradpour D, Wedemeyer H, Negro F. EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. Journal of Hepatology. juin 2018;68(6):125671.
• Couturier E. SURVEILLANCE DE L'HÉPATITE E EN FRANCE, 2002-2016 / HEPATITIS E SURVEILLANCE IN FRANCE, 2002-2016. 2018.
• Roque-Afonso AM. Hépatite E. POST'U. 2016. • Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, Xia NS, Ijaz S, Izopet J, et al. Hepatitis E. The Lancet. juin 2012;379(9835):247788.
• Kamar N, Izopet J, Pavio N, Aggarwal R, Labrique A, Wedemeyer H et al. 514 Hepatitis E virus infection. Nat Rev Dis Primers 2017 Nov 16;3:17086.
• Direction générale de la santé. Prévenir l'hépatite E chez des personnes susceptibles de développer une forme grave. juill 2011.
• Servant-Delmas A, Abravanel F, Lefrère JJ, Lionnet F, Hamon C, Izopet J, Laperche S. New insights into the natural history of hepatitis E virus infection through a longitudinal study of multitransfused immunocompetent patients in France. J Viral Hepat. 2016 Jul;23(7):569-75. doi: 10.1111/jvh.12531. Epub 2016 Mar 18. PMID: 26990022.
Clément ROUSSEAU
Interne en HGE
