AU SOMMET DES E-CONGRÈS
Cette année, le célèbre congrès de la société américaine d’oncologie médicale n’a pas eu lieu en présentiel mais de façon dématérialisée. En juin dernier, l’AERIO organisait une session Zoom® avec des intervenants universitaires de toute la France pour revenir sur les différents résultats y ayant été dévoilés. Lors de cette édition particulièrement prolifique, certaines localisations ont vu des avancées majeures ! Mention spéciale pour l’oncologie thoracique, digestive et urologique. Voici un top 5 des études marquantes de ce congrès. La sélection est subjective et il n’y a pas de classement particulier. L’intégralité des enregistrements des sessions de l’AERIO sur le sujet est à retrouver sur la chaîne Youtube® de l’association. (1)
Étude JAVELIN-100
Maintenance de l’Avelumab après une première ligne de chimiothérapie dans les cancers de vessie localement avancés et métastatiques (2)
Le traitement des cancers de vessie métastatiques et inopérables repose sur une combinaison de chimiothérapie sel de platine + gemcitabine. Après cette première ligne, le second traitement proposé est un inhibiteur de checkpoint immunitaire de type anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Cependant, tous les patients n’ont pas le temps de recevoir cette seconde ligne et seulement une minorité en tire un bénéfice clinique.
Cette étude propose donc de donner une immunothérapie aux patients ayant répondu ou étant stables après au moins 4 cures de sels de platine, en maintenance et ce jusqu’à progression.
Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée sur 700 patients, entre Avelumab (un anti-PD-L1) + soins de support vs soins de support seuls. Le critère principal de jugement est la survie globale en intention de traiter. Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les 2 groupes. Le groupe contrôle pouvait recevoir une seconde ligne, dont un inhibiteur de checkpoint, à la survenue d’une progression.
L’étude est positive, avec une sur- vie médiane de 21,4 mois dans le groupe Avelumab alors qu’elle n’est que de 14,3 mois dans le groupe contrôle (HR=0,69 ; [0,56 ; 0,86]). Ce bénéfice paraît encore plus important dans le groupe PD-L1+ sur la tumeur. A noter que seulement 52,9 % des patients dans le bras contrôle ont pu bénéficier d’un inhibiteur de checkpoint en deuxième ligne.
En termes de tolérance, il y avait 23 % d’évènements indésirables de grade 3 ou plus dans le bras Avelumab. Dans les effets immunomédiés, l’hypothyroïdie était le plus fréquent.
Cette étude démontre donc l’intérêt sur la survie globale d’introduire l’immunothérapie plus précocement, avant la récidive. La maintenance par Avelumab chez les patients n’ayant pas progressé après une première ligne de platine devrait donc devenir le standard of care dans les cancers de vessie métastatiques.
Étude AGO DESKTOP III
Chirurgie de cytoréduction d’une première récidive de cancer de l’ovaire (3)
Cet essai de phase III randomisait 407 patientes avec un cancer de l’ovaire en récidive après au moins 6 mois d’une première ligne par platine. Le bras traitement bénéficiait d’une chirurgie de cytoréduction suivi d’une chimiothérapie adjuvante, tandis que le bras contrôle débutait directement une chimiothérapie.
Les critères d’inclusion étaient un score AGO positif, un score de performance ECOG de 0, moins de 500mL d’ascite et une chirurgie initiale avec résection complète. Le critère principal était la survie globale. Parmi les 187 patientes opérées, les trois quarts ont pu bénéficier d’une résection complète. 90 % des patientes de l’étude ont reçu une chimiothérapie à base de platine.
L’essai est positif en intention de traiter, avec une survie globale médiane de 53,7 mois dans le bras chirurgie contre 46 dans le bras contrôle (HR=0,76 ; [0,59 ; 0,97]).
De manière intéressante, la mé- diane de survie était de 61,9 si ré- section complète, alors qu’elle n’était que de 28,8 mois si résection incomplète. Ce qui est inférieur au bras sans chirurgie. Les effets indésirables étaient similaires.
Ces résultats sont confirmés par l’étude GOG 213, quasi identique et elle aussi présentée à l’ASCO.
La chirurgie de cytoréduction suivie d’une chimiothérapie ad- juvante semble être désormais l’attitude à privilégier chez les patientes en récidive d’un cancer de l’ovaire, répondant aux critères de sélection stricts de l’étude, à condition de pouvoir réaliser une résection complète.
Étude ADAURA
Osimertinib en thérapie adjuvante des cancers du poumon non à petites cellules EGFR mutés de stade IB à IIIA (4)
L’Osimertinib est un inhibiteur de tyrosine kinase anti-EFGR de seconde génération, qui est indiqué en première intention pour le traitement des cancers du poumon non à petites cellules métas- tatiques EGFR mutés.
L’étude ADAURA teste cette molé- cule dans une situation adjuvante après chirurgie curative pour des cancers non métastatiques.
Actuellement, pour les 30 % des pa- tients qui présentent un cancer du poumon non à petites cellules opérable, le traitement de référence est la chirurgie, suivie d’une chimiothérapie adjuvante à base de Cisplatine pour le stade IB à haut risque et les stades II et IIIA. Cependant, 45 à 76 % de ces patients récidivent à 5 ans. ADAURA a inclus 682 patients avec un adénocarcinome pulmonaire non à petites cellules de stade IB, II ou IIIA ayant bénéficié d’une résection complète et présentant une mutation de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation L858R). Le brastraitement recevait 3 ans d’Osimertinib et le bras contrôle 3 ans de place bo. 55 % des patients ont reçu au préalable un doublet de chimiothérapies contenant du platine, selon les recommandations en vigueur.
Survie sans maladie médiane (mois)
Osimertinib : non atteint (38.8, NC)
Placebo : 20.4 (16.6, 24.5)
HR : 0.17 (0.12, 0.23) < 0.0001
Bien que les données ne soient pas matures, l’analyse intermédiaire à deux ans retrouve une survie sans maladie de 89 % dans le bras Osimertinib contre 53 % dans le bras placebo (HR=0,17 [0,12 ; 0,23]).
Ce bénéficie était maintenu dans tous les sous groupes, notamment sans et avec chimiothérapie adjuvante. En ce qui concerne la tolérance, il y avait 20 % d’effets secondaires de grade 3 ou 4 avec l’Osimertinib contre 14 % avec le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents de l’Osimertinib étaient la diarrhée, le périonyxis, la xérose cutanée, le prurit et la stomatite.
La publication de ces résultats a suscité de nombreux débats parmi la communauté scientifique. D’un côté, la taille d’effet présentée, un bénéfice absolu de 36 %, est sans précédent. Mais de l’autre, il ne s’agit que de survie sans récidive et non de survie globale. Dans une situation adjuvante, on expose lespatients aux effets secondaires des traitements avec comme objectif la guérison de la maladie. Simplement retarder la récidive n’est pas le but souhaité. Par ailleurs, des questions ont été soulevées sur le coût financier de 3 ans de traite- ment pour ces patients. Quoiqu’il en soit, tant que les données de survie globale ne seront pas ma- tures, le débat risque de continuer.
Étude DESTINY-GASTRIC 01
Trastuzumab-Deruxtecan dans les cancers gastriques avancés HER-2 surexprimé (5)
Le Trastuzumab-Deruxtecan est un cytotoxique (Deruxtecan, inhibiteur de topo-isomérase) conjugué à un anticorps monoclo- nal(Trastuzumab ; anti-HER 2). La drogue se fixe donc au récepteur HER2 présent sur les cellules qui le surexpriment puis est internalisée. Une fois dans le lysosome, sous l’effet du pH acide, la structure se casse, libérant le cytotoxique directement dans la cellule.
Il a fait parler de lui en montrant une activité très prometteuse dans les cancers du sein exprimant fai- blement HER2 (une croix ou deux croix avec Fish négative). En effet, au contraire de ses cousins déjà sur le marché (Trastuzumab-Emtan- sine, TDM-1), le Deruxtecan possède un effet « bystander » qui lui permet d’atteindre les cellules à proximité. Une tumeur n’exprimant que fai- blement qu’HER2 va donc pouvoir être quand même atteinte.
Après des résultats prometteurs dans le sein, avec toutefois une ré- serve sur une toxicité pulmonaire à type de pneumopathies inters- titielles, le Trastuzumab-Deruxte- can est désormais testé dans les cancers de l’estomac surexprimant fortement HER-2 (15 à 20 % de ces cancers en phase métastatique), dans une phase II randomisée pu- bliée dans le New England Journal of Medecine.
L’étude a inclus 187 patients ayant progressé après deux lignes de trai- tement (dont du Trastuzumab). Le bras traitement recevait le Trastu- zumab-Deruxtecan, le bras contrôle une chimiothérapie au choix du praticien (majoritairement de l’iri- notecan). Le critère principal était le taux de réponse. L’ethnie était uni- quement asiatique, les trois quarts exprimaient HER2 avec trois croix. L’intégralité des patients avait pré- cédemment reçu du Tastuzumab. Le groupe contrôle avait 39 % d’his- tologie diffuse ou autre qu’intesti- nale, contre seulement 29 % pour le groupe traitement.
L’étude est largement positive avec un taux de réponse de 51 % dans le groupe traitement contre 14 % dans le groupe contrôle. La survie globale était plus longue de 4 mois avec le traitement expérimental (HR=0,59 [0,39 ; 0,88]). En ce qui concerne la tolérance, le Trastuzumab Deruxtecan était globalement moins bien toléré, avec 51 % de neutropénies de grade 3 ou plus (contre 24 %) et 38 % d’anémies de grade 3 ou plus (contre 23 %). Le traitement a dû être interrompu dans 62 % des cas contre 37 % avec la chimiothérapie standard. 10 % des patients du bras expérimental ont développé une pneumopathie (délai d’apparition médian de 84,5 jours), dont une fut fatale.
Cette nouvelle drogue présente donc des résultats impressionnants en termes de taux de réponse, qui pousseront sûrement ses développeurs à tenter de la positionner plus haut dans les lignes (voire à challenger le Trastuzumab). En revanche, il persiste toujours des réti- cences quant à sa tolérance.
Étude ARROW
Pralsetinib dans les tumeurs solides mutées RET (6)
RET est un récepteur à tyrosine kinase qui peut devenir un proto oncogène à la suite de réarrangements chromosomiques. Les principaux cancers RET mutés sont les cancers papillaires de la thyroïde (10 à 20 %), les cancers pulmonaires non à petites cellules (2 %) et plus rarement d’autres tumeurs solides comme les cholangiocarcinomes. À l’heure actuelle, il n’existe pas sur le marché de thérapie permettant d’inhiber spécifiquement RET. Les seules thérapies à notre disposition sont des inhibiteurs multikinases comme le Cabozantinib.
La session sur les essais précoces nous a présenté le Pralsetinib, un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe spécifiquement RET.
L’étude ARROW est une phase I/II, de type basket (plusieurs localisations tumorales ayant en commun une même mutation). Elle a regroupé 26 patients avec un cancer du poumon non à petites cellules, pour un taux de réponse de 73 %. 29 patients avec d’autres tumeurs solides étaient également participants, pour un taux de réponse de 70 %.
La tolérance à 400mg/j était très satisfaisante avec seulement 4 % d’interruption de traitement. La cytolyse était l’effet secondaire le plus fréquent.
Ce premier inhibiteur sélectif de RET est concurrencé par un second en développement, le Selpercatinib, dont les phases I-II dans les cancers pulmonaires et thyroïdiens ont fait l’objet de deux publications dans le New England Journal of Medecine en août 2020 (7 ; 8). Celles-ci montrent des résultats aussi impressionnants.
Les inhibiteurs sélectifs de RET semblent avoir un bel avenir devant eux. Si vous êtes intéressé par le sujet, nous vous conseillons la lecture d’une review sur le sujet, parue dans le Journal of Clinical Oncology en janvier 2020 (9).
Références
•https://www.youtube.com/watch?v=t4_zwG5qhYA&list=PL32RLo- 5Ug-9T6OBTRvdX4c3EYyNSiflw
• Sénologie avec Dr. Chabika Sarcomes avec Pr. Penel Thoracique avec Pr. Wisley Gynécologie avec Pr. Ray-Coquart Digestif avec Dr. Samalin Dermatologie avec Pr. Lebbe Neurologie avec Dr. Dumont ORL avec Pr. Guigay Phases précoces avec Pr. Massart
• Powles T, Park SH, Voog E, et al. Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase III interim analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr LBA1). DOI:10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA1.
• Du Bois A, Sehouli J, Vergote I et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: Final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6000 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 6000-6000.
• Herbst R, Tsuboi M, John T et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.18_suppl.LBA5 Journal of Clinical Oncology 38, no. 18_supp.
• Shitira K, Bang Y, Iwasa S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2419-2430 DOI: 10.1056/NEJMoa2004413.
• Subbiah V, Hu M, Gainor J et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.109 Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 109-109.
• Drilon A, Oxnard G, Tan D et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383:813-824 DOI: 10.1056/NEJMoa2005653.
• Wirth L, Sherman E, Robinson B et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med 2020; 383:825-835 DOI: 10.1056/NEJMoa2005651.
• Subbiah V, Yang D, Velcheti V et al. State-of-the-Art Strategies for Targeting RET-Dependent Cancers. DOI: 10.1200/JCO.19.02551 Journal of Clinical Oncology 38, no. 11 (April 10, 2020) 1209-1221.
Par Adrien Rousseau
Article paru dans la revue “Association pour l'Enseignement et la Recherche des Internes en Oncologie” / AERIO n°01
