Rédigé par Elise DOMINJO
Development and validation of a host-dependent, PDL1-independent, biomarker to predict 6-month progression-free survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) patients treated with anti-PD1 immune checkpoint inhibitors (ICI) in the CERTIM Cohort : The ELY study
Publié dans Ebiomedecine en 2021. Pascaline Boudou-Rouquette, François Goldwasser et al.
2.2 millions de cancers du poumons sont diagnostiqués dans le monde et 50 000 en France chaque année. Le cancer du poumon est la 1ère cause de décès par cancer chez les hommes dans le monde et la 2ème chez la femme. 90 % des cancers du poumon sont des cancers non à petites cellules. Le pronostic des patientes reste sombre : 20 % des patientes sont vivants à 5 ans.
En 1ère ligne métastatique, le choix du traitement des cancers du poumons non à petit cellules sans addiction oncogénique est fonction de leur statut PDL1 :
Pour les tumeur avec PDL1 (TPS) supérieure à 50 % , l'étude KEYNOTE 024 a validé en 2017 le pembrolizumab en monothérapie avec une survie sans progression de 10.3 mois versus 6 mois pour la chimiothérapie ainsi qu'un gain en survie globale 26 mois versus 13 mois. Il existe un groupe de long répondeur.
- Pour les tumeurs avec PDL1 (TPS) inférieure à 50 %, l'étude KEYNOTE 189 a approuvé le pembrolizumab associé au doublet de chimiothérapie pour les adénocarcinomes avec une survie globale à 22 mois vs 10.7 mois et l'étude keynote 407 pour les carcinomes épidermoïdes avec survie globale à 17.2 vs 11.6 mois.
- Bien que l'immunothérapie ait transformé la prise en charge du cancer du poumon, les études montrent qu'environ 22 % des patients progressent d'emblée parmi ceux dont la tumeur exprime le PD-L1 supérieure à 50 %.
L'objectif de cette étude est de comprendre les caractéristiques du patient.e, prédictives de réponse à l'immunothérapie, chez les patients atteint.e.s d'un cancer du poumons non à petites cellules, indépendamment des caractéristiques de la tumeur.
Il s'agit d'une étude observationnelle longitudinale prospective réalisée à l'hôpital de Cochin et à l'hôpital Européen Georges Pompidou. La population étudiée est constituée de 144 patientes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique sans addiction oncogénique, traités en monothérapie par nivolumab ou pembrolizumab en première ligne thérapeutique. Le critère de jugement principal est la survie sans progression.
Chaque patient.e recruté.e dans l'étude avait une évaluation nutritionnelle et une évaluation de sa dépense énergétique de repos avec une calorimétrie indirecte à baseline.
La calorimétrie indirecte estime la dépense énergétique de repos du patient en mesurant la consommation d'oxygène et la production de CO2. Ces échanges gazeux sont le reflet de l'oxydation des substrats énergétiques.
À partir de ces gaz respiratoires, on en déduit la production de chaleur et la dépense énergétique totale au repos. Chaque patient.e est classé.e comme normo-métabolique (90-110 %) ou hypermétabolique (supérieure à 110 %).
Les résultats montrent une différence significative importante sur le critère de jugement principal avec une médiane de survie sans progression de 2 mois pour les hypermétaboliques versus 7 mois pour les normo-métaboliques (cf. figure 1).
REE = resting energy expenditure (déterminé par la calorimétrie)
Fig. 1 : Overall survival and progression-free survival according to metabolism status
Ce pronostic plus défavorable des patients hyper-métaboliques est confirmé par un taux de réponse significativement plus faible (14 % vs 38 %) et une survie globale médiane réduite (9,76 mois contre 18,99 mois) (voir tableau 3).
Il est intéressant de noter les différences significatives des caractéristiques biologiques entre les patients normo-métaboliques et hypermétaboliques, notamment la CRP et l'albumine. Il est particulièrement étonnant, en revanche, de constater l'absence de diff érence signifi cative concernant les critères cliniques tels que la perte de poids ou le statut OMS.
Table 3
Efficacy of Nivolumab and Pembrolizumab monotherapy in hypermetabolic patients and normometabolic patients.
CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; ORR, objective response rate (defined as CR + PR); DCR, disease control rate (defined as CR + PR + SD). PFS, Progression-free survival; OS, Overall survival; CI: confidence interval.
Table 2
Associations between basal metabolism (mREE/tREE ratio) and clinical and biological data.
Cette étude met en évidence une association significative entre l'hypermétabolisme énergétique de repos et une moindre réponse à l'immunothérapie, indépendamment du niveau d'expression tumoral de PD-1. Les auteurs suggèrent que les patients hypermétaboliques mobilisent leur énergie pour maintenir leur homéostasie au repos, laissant une réserve énergétique insuffisante pour activer et proliférer les lymphocytes quiescents pour une activité antitumorale efficace.
Ces résultats interrogent notre stratégie actuelle, qui oriente vers une monothérapie par immunothérapie les patientes selon leur statut PD-L1, y compris ceux potentiellement hypermétaboliques. Ceux-ci pourraient au contraire bénéficier d'une chimiothérapie initiale, susceptible d'améliorer leur état énergétique et de permettre une réponse immunitaire plus efficace dans un second temps. Toute modification des pratiques nécessitera toutefois une validation dans des études randomisées. La proportion élevée de patientes hypermétaboliques dans cette cohorte (50 %) souligne l'importance de cet enjeu.
Au-delà des implications théranostiques, la calorimétrie permet d'ajuster précocement les conseils nutritionnels, avant l'apparition d'une perte de poids.
Ces différents éléments constituent un pas supplémentaire vers une médecine personnalisée.
Rédigé par Emma FERBER
Présentation de l'étude HARMONi-6 : l'ivonescimab en association à la chimiothérapie dans le traitement de première ligne des carcinomes épidermoïdes pulmonaire au stade avancé et métastatique
Le cancer du poumon est un des cancers les plus fréquents et constitue la première cause de mortalité par cancer dans le monde et en France. Les cancers pulmonaires non à petites cellules (CBNPC) représentent environ 85 % des cas et le carcinome épidermoïde représente 20-30 % de ce sous-type histologique. Le pronostic du carcinome épidermoïde est moins favorable que celui de l'adénocarcinome avec des survies globales médianes dans les études récentes entre 15 et 22 mois. Le traitement de référence de première ligne à ce jour est une combinaison d'immunothérapie et d'une bi-chimiothérapie à base de sels de platine. De plus, lorsque le statut PD-L1 est supérieure à 50 %, une monothérapie d'immunothérapie est recommandée.
L'Ivonescimab est un anticorps bispécifi que anti-VEGF et anti-PD1. Cette double inhibition vise à potentialiser l'immunité antitumorale (par l'action anti-PD1) tout en modifi ant le microenvironnement tumoral (par l'action anti-angiogénique), favorisant une action synergique. Sa structure permet une concentration tumorale élevée, réduisant la toxicité systémique des anti-VEGF.
La combinaison de ces deux cibles repose sur plusieurs études antérieures. L'association anti-VEGF et anti-PD1 a d'abord montré son efficacité dans les CBNPC non épider- Rédigé par Emma FERBER moïde dans l'étude IMpower 150 avec l'association atezolizumab – bevacizumab et chimiothérapie. Cependant, le bevacizumab est contre-indiqué dans les carcinomes épidermoïdes du fait d'un risque d'hémoptysies sévères.
Ensuite, l'étude LEAP-007 a étudié l'effet de l'association pembrolizumab- lenvatinib dans le traitement des CBNPC. La survie sans progression (SSP) était augmentée avec le traitement à l'essai sans amélioration significative dans le sous-groupe épidermoïde.
Concernant l'ivonescimab, 2 études HARMONi ont précédé HARMONi-6 et étudiaient l'effi cacité de ce traitement dans les CBNPC épidermoïdes ou non.
HARMONi-A a démontré l'effi cacité de cette molécule en deuxième ligne après inhibiteurs de tyrosine kinase (TKi) chez les patients EGFR mutés. HARMONi-2 a ensuite démontrée l'effi cacité de l'ivonescimab en monothérapie comparé au pembrolizumab en monothérapie, dans les tumeurs statut PD-L1 positif, avec une amélioration de la SSP de 5,3 mois (11,1 mois vs 5,8 mois).
Dans l'étude HARMONi-6, publiée dans le Lancet en novembre 2025, l'objectif était d'étudier l'effi cacité de l'Ivonescimab en association avec une bi-chimiothérapie dans le traitement de première ligne des CBNPC épidermoïdes. Le critère de jugement principal de l'étude était la survie sans progression et l'objectif secondaire principal était la 23 Février 2026 N°10 survie globale. D'autres objectifs secondaires étaient à l'étude, comme le taux de réponse objective, le taux de contrôle de la maladie, la durée de réponse, le délai avant réponse tumorale, la corrélation entre le statut PD-L1 et l'efficacité ou encore la qualité de vie.
Study Design
Dans cette étude de phase III multicentrique, conduite dans 50 centres chinois, 532 patients ont été randomisés en 1 pour 1 avec une stratification sur le statut PD-L1 (TPS supérieure ou égale à 1% ou inférieure à 1%) et le stade tumoral (IIIB/C ou IV). Le groupe à l'essai recevait de l'Ivonescimab 20mg/kg associé à une chimiothérapie par Carboplatine AUC 5 et Paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. De l'autre côté le bras contrôle recevant du Tislelizumab (200mg) associé au même protocole de chimiothérapie toutes les 3 semaines, pendant 4 cycles également. Après les 4 premiers cycles, un entretien par l'Ivonescimab d'un côté et le Tislelizumab de l'autre était poursuivi pendant 24 mois ou jusqu'à toxicité inacceptable.
Les résultats de survie sans progression dans cette étude étaient en faveur de l'Ivonescimab avec une SSP de 11,1 mois vs 6,9 mois dans le bras contrôle (HR 0,6 95% CI 0,46-0,78). Ce résultat se retrouvait quel que soit le PD-L1 en dehors du sous groupe TPS supérieure ou égale à 50 % où la différence n'était pas significative. Concernant les objectifs secondaires, la survie globale était immature lors de cette analyse intermédiaire et la tendance dans le reste des sous-groupes était en faveur du bras Ivonescimab.
Concernant les effets indésirables, il y avait plus d'effets indésirables de type protéinurie, hémoptysie et hypertension dans le groupe Ivonescimab. Cependant, ces effets indésirables étaient attendus avec une thérapie anti-VEGF et les grade supérieure ou égale à 3 étaient rares (1-3 %).
Au total, cette étude montre un signal fort d'efficacité de l'association Ivonescimab et bi-chimiothérapie en première ligne métastatique des CBNPC épidermoïdes avec un profil de tolérance attendu et cohérent avec son mécanisme d'action.
Cependant, cette étude n'est pas internationale et les données de survie globale sont encore immatures. Pour cela, une étude internationale est en cours de recrutement, HARMONi-3, les résultats de cette étude permettront ou non une autorisation d'AMM et un remboursement de cette nouvelle molécule.
