Définition
Les carcinomes de primitif inconnus sont une entité maligne de pronostic très défavorable, représentant 3 à 5 % des diagnostics de cancer. Ils consistent en l'absence d'identification d'un site primitif dans un contexte de maladie carcinomateuse métastatique d'emblée. Avec un âge médian au diagnostic de 60 ans, la survie est souvent inférieure à 1 an et un primitif n'est retrouvé au cours de l'évolution que dans seulement 20 % des cas [1, 2].
Je présenterais ici les caractéristiques générales de ces néoplasies souvent peu connues des internes, ainsi que les perspectives futures la concernant.
Phénotype
Environ 2/3 CUP sont des adénocarcinomes, suivi par ordre de fréquence des carcinomes indifférenciés (30 %), des carcinomes épidermoïdes (8 %), et des carcinomes neuroendocrines (2 %) [2]. L'autopsie permet dans 80 % des cas de retrouver le site du primitif, le plus souvent étant le pancréas, les poumons, les reins et le tube digestif.
Les sites métastatiques le plus fréquemment retrouvés sont le foie, les poumons, les os et les ganglions lymphatiques.
Ces carcinomes ont en commun un faible développement local, un fort potentiel métastatique ainsi qu'une biologie spécifique leur conférant une forte chimiorésistance, parfois attribuée à leur instabilité chromosomique [1].
Quelques facteurs de risques sont associés à une plus forte incidence de CUP [3] : le tabagisme, le diabète de type 2, les antécédents de maladie auto-immune, les antécédents familiaux de CUP et de façon plus controversée l'obésité et le bas statut socio-économique.
Intéressons-nous désormais aux points clefs de la prise en charges de ces patients. La stratégie est la suivante :
- Identifier le primitif le plus probable par l'analyse anatomopathologiques, l'imagerie et la clinique tout en limitant les examens chronophages inutiles.
- Reconnaître les CUP susceptibles de bénéficier d'un traitement ciblé.
- Savoir quand mettre fin aux investigations.
Identification
Le minimum vital requiert la prise en compte des facteurs de risque, de la chronologie des symptômes, de la distribution anatomique des métastases ainsi qu'un examen clinique complet incluant au moins l'examen ORL, la palpation testiculaire et mammaire, un toucher rectal et vaginal, ainsi qu'une consultation dermatologique. Il ne faut pas passer à côté d'une entité avec fort potentiel de curabilité (tumeurs germinales, lymphomes…).
Le bilan paraclinique systématique inclus un TDM TAP, des mammographies pour les femmes et les marqueurs tumoraux incluant PSA, alpha-foetoprotéine, HCG totaux, et LDH. Les examens endoscopiques doivent être guidés par le contexte (ex : panendoscopie ORL en cas d'adénopathie cervicale), et les autres marqueurs en cas forte suspicion vis-à-vis d'un type de primitif.
Le TEP FDG n'est pas recommandé sauf en cas de maladie oligo-métastatique/localisée ou d'histologie épidermoïde avec adénopathies cervicales associées [4]. Le TEP permet en effet d'identifier un primitif dans environ 30 % des cas [5].
Enfi n, l'immunohistochimie permet d'orienter les investigations en relevant ou non l'expression des cytokératines 7 et 20, selon le tableau suivant :
Les autres marqueurs sont à rechercher au cas pas cas (récepteurs hormonaux, TTF1, CK5-6…).
À partir de la clinique et des investigations supplémentaires, certains patients peuvent être attribués à des sous-groupes, permettant d'orienter la suite de la prise en charge. Par exemple chez une femme avec adénopathie axillaire isolée, une prise en charge semblable à celle d'un adénocarcinome mammaire sera privilégiée, ou chez un ancien tabagique avec adénopathie cervicale, les premières lignes des carcinomes ORL seront considérées.
Thérapeutique
En l'absence d'identification de localisation primitive malgré les explorations (60 % des cas) ou d'attribution à un sous-groupe (meilleur pronostic), l'objectif thérapeutique est le plus souvent palliatif et consiste en l'administration de chimiothérapie. La radiothérapie et la chirurgie gardent une place modeste dans la stratégie de prise en charge de ces patients à pronostic très péjoratif.
Les études historiques comparants les protocoles de chimiothérapie disponibles observent des taux de réponse aux alentours de 30 % avec une survie sans progression maximale de 5 à 6 mois [6]. Dans ces études, le taux de LDH et le statut OMS restent les facteurs pronostics les plus pertinents. Si ces derniers sont favorables, les régimes de chimiothérapie recommandés dans ces situations sont des doublets de platine-taxane ou platine-gemcitabine.
En revanche, si le taux de LDH est élevé et/ou le statut OMS supérieur ou égal à 2, les soins de support exclusifs d'emblée sont une option à considérer (survie globale inférieure à 4 mois chez ces patients) [5].
Perspectives futures
Deux thématiques majeures occupent la recherche chez les CUP : l'immunothérapie et la médecine personnalisée.
Trois études avec de faibles cohortes ont étudié l'intérêt de l'immunothérapie en 2nd ligne chez des patients atteints de CUP [7-9]. Les taux de réponse restaient très modestes avec une moyenne autour de 20 %, cependant chez les patients avec une charge mutationnelle tumorale importante (TMBHigh), l'OR atteignait 60 %. Le taux d'expression de PDL1 était également positivement associé à l'OR. L'immunothérapie peut donc être proposée chez ces patients en particuliers ceux avec un TMB-High, une forte expression de PDL1 et/ou un statut MSI-High.
Quant à la médecine personnalisée, l'objectif est soit d'identifier un primitif à l'aide d'analyse génomiques à haut débit pour ensuite adapter le traitement à celui-ci, soit de mettre en évidence une altération génomique éligible à une thérapie ciblée.
Les essais ayant essayé d'adapter le traitement au primitif suspecté après séquençage ont jusqu'ici obtenu des résultats mixtes. Les résultats de l'EPICUP [10] étaient assez encourageant, mais l'essai GEFCAPI-04 n'a pas retrouvé d'amélioration en OS ni PFS en suivant cette stratégie, de même pour une étude de phase II japonaise [11, 12].
Un essai est en cours pour étudier l'intérêt de thérapie ciblée suite à l'identification d'une altération génomique ciblable, mais les données sont trop immatures pour être présentées ici [13].
Conclusion
Les CUP sont un groupe de maladies très hétérogènes avec un pronostic global pour le moment toujours très défavorable. Le coeur de la stratégie de prise en charge consiste en l'identification si possible d'un primitif à l'aide l'anatomo-pathologie, la clinique et l'imagerie. Passer à côté d'une entité curable est la situation à éviter.
Sinon, les doublets de platine sont les drogues recommandées en première ligne, avec une place toujours en cours d'élaboration pour l'immunothérapie et la médecine personnalisée.
Référénces
1. Gonne, E., Collignon, J., Jerusalem, G., & Gennigens, C. (2016). Le carcinome de site primitif inconnu, une entité pas si rare… [Carcinoma of unknown primary : a not so rare entity]. Revue medicale de Liege, 71(10), 449–454.
2. Qaseem, A., Usman, N., Jayaraj, J. S., Janapala, R. N., & Kashif, T. (2019). Cancer of Unknown Primary: A Review on Clinical Guidelines in the Development and Targeted Management of Patients with the Unknown Primary Site. Cureus, 11(9), e5552. https://doi.org/10.7759/cureus.5552
3. Hermans, K. E. P. E., Kazemzadeh, F., Loef, C., Jansen, R. L. H., Nagtegaal, I. D., van den Brandt, P. A., & Schouten, L. J. (2023). Risk factors for cancer of unknown primary: a literature review. BMC cancer, 23(1), 314. https://doi.org/10.1186/s12885-023- 10794-6
4. Garin, E., Lesimple, T. Intérêt de la tomographie d'émission de positons au 18F-fl uorodésoxyglucose (TEP-FDG) dans la prise en charge des syndromes CAPI. Oncologie 10, 707–712 (2008). https://doi.org/10.1007/s10269-008-0988-y
5. Krämer, A., Bochtler, T., Pauli, C., Baciarello, G., Delorme, S., Hemminki, K., Mileshkin, L., Moch, H., Oien, K., Olivier, T., Patrikidou, A., Wasan, H., Zarkavelis, G., Pentheroudakis, G., Fizazi, K., & ESMO Guidelines Committee. Electronic address: [email protected] (2023). Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : offi cial journal of the European Society for Medical Oncology, 34(3), 228–246. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.11.013
6. Massard, C., Loriot, Y., & Fizazi, K. (2011). Carcinomas of an unknown primary origin--diagnosis and treatment. Nature reviews. Clinical oncology, 8(12), 701–710. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2011.158
7. Pouyiourou M, Kraft BN, Wohlfromm T, Stahl M, Kubuschok B, Löffl er H, Hacker UT, Hübner G, Weiss L, Bitzer M, Ernst T, Schütt P, Hielscher T, Delorme S, Kirchner M, Kazdal D, Ball M, Kluck K, Stenzinger A, Bochtler T, Krämer A. Nivolumab and ipilimumab in recurrent or refractory cancer of unknown primary: a phase II trial. Nat Commun. 2023 Oct 24;14(1):6761. doi: 10.1038/ s41467-023-42400-5. PMID: 37875494; PMCID: PMC10598029.
8. Raghav KP, Stephen B, Karp DD, Piha-Paul SA, Hong DS, Jain D, Chudy Onwugaje DO, Abonofal A, Willett AF, Overman M, Smaglo B, Huey RW, Meric-Bernstam F, Varadhachary GR, Naing A. Effi cacy of pembrolizumab in patients with advanced cancer of unknown primary (CUP): a phase 2 non-randomized clinical trial. J Immunother Cancer. 2022 May;10(5):e004822. doi: 10.1136/jitc-2022-004822. PMID: 35618285; PMCID: PMC9125753.
9. Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, Minami H, Ueda H, Takiguchi Y, Miura Y, Segawa Y, Takahashi S, Iwamoto Y, Kidera Y, Fukuoka K, Ito A, Chiba Y, Sakai K, Nishio K, Nakagawa K, Hayashi H. Open-label phase II study of the effi cacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol. 2022 Feb;33(2):216-226. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.009. Epub 2021 Nov 26. PMID: 34843940.
10. Moran S, Martínez-Cardús A, Sayols S, Musulén E, Balañá C, Estival-Gonzalez A, Moutinho C, Heyn H, Diaz-Lagares A, de Moura MC, Stella GM, Comoglio PM, Ruiz-Miró M, Matias-Guiu X, Pazo-Cid R, Antón A, Lopez-Lopez R, Soler G, Longo F, Guerra I, Fernandez S, Assenov Y, Plass C, Morales R, Carles J, Bowtell D, Mileshkin L, Sia D, Tothill R, Tabernero J, Llovet JM, Esteller M. Epigenetic profi ling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1386-1395. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30297-2. Epub 2016 Aug 27. PMID: 27575023.
11. Fizazi, K. et al., A phase III trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with carcinomas of an unknown primary (CUP) site (GEFCAPI 04), Annals of Oncology, Volume 30, v851
12. Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, Arai M, Takeda K, Akiyoshi K, Matsumoto K, Onoe T, Mukai H, Matsubara N, Minami H, Toyoda M, Onozawa Y, Ono A, Fujita Y, Sakai K, Koh Y, Takeuchi A, Ohashi Y, Nishio K, Nakagawa K. Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specifi c Treatment Based on Gene Expression Profi ling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):570-579. doi: 10.1200/JCO.18.00771. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30653423.
13. Krämer, Alwin et al., Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study, The Lancet, Volume 404, Issue 10452, 527 - 539.
Par Adnan Antoine
SHREBATI
Interne de radiotherapie
AERIO
