Soirée Revue de presse de l’AERIO de mai 2025

Résultats

Un total de 354 patients ont été randomisés (mobocertinib : n = 179 ; chimiothérapie : n = 175). Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les deux groupes. Lors de l'analyse intermédiaire, la survie sans progression médiane (PFS) évaluée par revue indépendante centralisée (BICR) était de 9,6 mois dans chaque bras de traitement (rapport de risque [HR] : 1,04 ; IC 95 % : 0,77 à 1,39 ; P = 0,803). Le critère principal a franchi la limite de futilité prédéfinie.

Le taux de réponse objective confirmé (IC 95 %) évalué par BICR était de 32 % (26 à 40) dans le groupe mobocertinib, contre 30 % (24 à 38) dans le groupe chimiothérapie. La durée médiane de réponse était de 12,0 mois pour mobocertinib contre 8,4 mois pour la chimiothérapie.

Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenus chez plus de 5 % des patients (mobocertinib, chimiothérapie) étaient :

• Diarrhée:20%vs1%.
• Anémie:6%vs10%.
• Augmentation de la lipase : 6 % vs 0%.
• Diminution du nombre de neutrophiles : 1 % vs 7 %.

Discussion

L'étude n'a pas atteint son objectif principal : mobocertinib n'a pas démontré de supériorité par rapport à la chimiothérapie à base de platine en première ligne pour le CBNPC avec mutations EGFR exon 20. Le critère de futilité prédéfinie été franchi, entraînant l'interruption prématurée de l'essai. La PFS obtenue avec la chimiothérapie dépasse celle rapportée dans des études antérieures. Cela pourrait s'ex- pliquer par une intensité re- lative de dose élevée (100 %) chez les patients sous chimiothérapie, alors que mobocertinib a subi plus de réductions de dose (45 % vs 27 % dans l'étude de phase I/II), bien que la PFS ait été supérieure dans EXCLAIM-2. Mobocertinib a permis un retard cliniquement significatif de la dégradation de plusieurs aspects : symptômes pulmonaires, fonction cognitive. Toutefois, il a entraîné une aggravation plus rapide de la diarrhée et de la perte d'appétit. Du fait de l'échec à satisfaire les critères d'efficacité définis par la FDA pour l'approbation accélérée, Takeda a retiré l'autorisation de mise sur le marché de mobocertinib dans tous les pays. Contrairement à EXCLAIM-2, l'essai PAPILLON (pour l'amivantamab) a adopté une stratégie de combinaison thérapeutique (thérapie ciblée + chimiothérapie), montrant une PFS significativement plus longue (11,4 mois vs 6,7 mois). Cette différence de design pourrait expliquer l'écart d'efficacité observé.

Pragmatic Randomized Study of Afatinib Versus Chemotherapy for Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Uncommon Epidermal Growth Factor Receptor Mutations: ACHILLES/TORG1834

Miura S, et al. J Clin Oncol. 2025 Apr

Introduction

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est une pathologie oncologique fréquente, représentant environ 85 % de tous les cancers pulmonaires. Parmi ces patients, environ 10 à 15 % dans les populations asiatiques présentent des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui sont généralement sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI). Si les mutations communes (telles que les délétions de l'exon 19 et L858R dans l'exon 21) sont bien étudiées, les mutations EGFR dites « non communes » (uncommon mutations, UMs) représentent environ 10 à 20 % des cas et sont moins bien caractérisées en termes de sen- sibilité aux traitements.

La présente étude pragmatique randomisée, appelée ACHILLES/ TORG1834, évalue l'efficacité d'afatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde génération, par rapport à la chimiothérapie standard chez des patients atteints de NSCLC porteurs de mutations EGFR non communes.

Objectifs

L'objectif principal de cette étude était de comparer l'efficacité d'afatinib versus la chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints de NSCLC porteurs de mutations EGFR non communes, en utilisant comme critère principal de jugement la survie sans progression (PFS).

Méthodologie

Design de l'étude : Il s'agit d'un essai clinique randomisé, ouvert et multicentrique, réalisé au Japon. Elle a été conçue comme une étude pragmatique, c'est-à-dire reflétant une situation de pratique réelle.

Critères d'inclusion

• Patients adultes atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique (stade IIIB/IV).

• Mutation EGFR non commune confirmée (hors mutations T790M, ex19del, L858R et exon 20 insertion).

• Pas de traitement préalable pour la maladie avancée.

• Bon état général (ECOG 0 ou 1).

Randomisation et traitements

Les patients ont été randomisés en deux bras (2:1) :
• Bras afatinib : 40 mg ou 30mg par jour par voie orale ;
• Bras chimiothérapie : doublet à base de platine (cisplatine ou carboplatine avec pemetrexed).

Les patients ont été suivis toutes les 6 semaines pour évaluation tumorale par les critères RECIST v1.1.

Résultats

Un total de 109 patients ont été inclus entre mars 2019 et février 2023. Lors de l'analyse intermédiaire, le comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a recommandé une interruption anticipée de l'étude. La PFS médiane était significativement plus longue chez les

patients traités par afatinib que chez ceux recevant une chimiothérapie (10,6 contre 5,7 mois ; hazard ratio : 0,421 [IC 95 %, 0,251 à 0,706] ; p = 0,0010). Les taux de réponse objective à l'afatinib étaient similaires dans la population globale et parmi les participants avec des mutations rares majeures (G719X, L861Q et S768I), des mutations combinées ou d'autres mutations (respectivement 61,7 %, 55,8 %, 72,7 % et 60,0 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou plus fréquents étaient la diarrhée, la paronychie (inflammation autour des ongles) et les éruptions cutanées sous afatinib, tandis que la perte d'appétit et les nausées étaient prédominantes sous chimiothérapie.

Discussion

Implications cliniques

Les résultats de l'étude renforcent les preuves précédentes selon lesquelles afatinib est cliniquement bénéfique pour les patients atteints de NSCLC avec mutations EGFR non communes. Comparé à la chimiothérapie, afatinib montre un avantage en termes de PFS, ORR, DoR, et qualité de vie.

Afatinib démontre une activité antitumorale robuste, notamment chez les patients porteurs de mutations G719X, L861Q et S768I. Ces résultats confirment les données de cohortes rétrospectives antérieures et d'études de phase II non randomisées.

Limitations

L'étude présente toutefois certaines limitations :
• Taille d'échantillon modeste (n = 109).
• Population exclusivement japonaise.
• Absence de bras de TKI de 3e génération (comme osimertinib).
• Données OS immatures au moment de la publication.

Conclusion

L'Afatinib constitue une option thérapeutique efficace et bien tolérée pour les patients porteurs de mutations EGFR non communes dans le NSCLC avancé. Il surpasse la chimiothérapie standard en première ligne sur les plans de l'efficacité et de la tolérance.

Ces résultats soutiennent l'intégration d'afatinib comme traitement de première intention dans cette population, en attendant des études de comparaison directe avec les TKI de 3e génération.

Nonoperative Management of Mismatch Repair-Deficient Tumors

Cercek A, et al. N Engl J Med. 2025 Apr

Présentée récemment lors de la réunion annuelle 2025 de l'AACR avec une publication simultanée dans le New England Journal of Medicine (NEJM), l'étude de A. Cercek et al. a rapporté les résultats les plus impressionnants et complets à ce jour dans ce domaine. Cette étude de phase II, conduite au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NCT04165772), a évalué l'utilisation néoadjuvante du Dostarlimab (500 mg toutes les 3 semaines, pour un total de 9 perfusions) chez des patients atteints de tumeurs solides MSI/ dMMR de stade I, II ou III, opérables dans une intention curative, quel que soit le site primitif.

À l'issue de la séquence néoad-juvante avec le Dostarlimab (6 mois) et jusqu'à 8 mois après la première perfusion, une évaluation clinique de la maladie résiduelle a été réalisée à l'aide d'imageries spécifiques à la tumeur et, lorsque possible, d'endoscopies avec biopsies. En cas de réponse clinique complète (cCR), les patients entraient dans un programme de prise en charge non opératoire (NOM) avec un suivi clinique tous les 4 mois. En cas de maladie résiduelle, les patients poursuivaient le traitement standard spécifique à la tumeur, si indiqué, suivi d'une nouvelle évaluation clinique. En cas de cCR, ils rejoignaient alors le programme NOM ; sinon, ils étaient opérés.

Un total de 117 patients ont été inclus, répartis en deux cohortes : tumeurs rectales uniquement (n=50, syndrome de Lynch [LS] confirmé chez 24 pa- tients) ou ensemble de tumeurs solides (n=67, LS confirmé chez 27 ; cancer du côlon = 33, cancers œsogastriques [OGC] = 21, cancer urothélial = 7, cancer de la prostate = 2, cancers hépato-biliaires = 2, cancer de l'intestin grêle ou de l'endomètre = 1 respectivement). Les critères de jugement principaux (cCR initiale et durable) ont été évalués dans la cohorte rectale, tandis que les analyses étaient exploratoires dans la cohorte mixte.

Dans la cohorte rectale, les 49 patients ayant complété le traitement selon le protocole ont tous présenté une cCR initiale et ont choisi de suivre le programme NOM. À 12 mois après la dernière perfusion protocolée, 76 % des patients avaient une cCR durable. Avec un suivi médian de 30,2 mois (intervalle : 5,8 à 60,8 mois), la survie sans récidive (RFS) à 2 ans était de 96 %. Aucune donnée spécifique sur la répartition LS n'était disponible, sauf pour la cCR initiale.

Dans la cohorte mixte, 35 des 54 patients (65 %) ayant complété le traitement ont présenté une cCR initiale, et 33 (61 %) ont opté pour le programme NOM. Les 2 autres (1 OGC sans LS, 1 cancer urothélial avec LS) ayant choisi la résection chirurgicale ne présentaient aucune preuve de cancer dans la pièce opératoire. Parmi les patients avec cCR initiale, 17 avaient un LS (9 côlons, 5 urothéliaux, 2 hépato-biliaires et 1 gastrique). À noter que 3 des 16 patients opérés pour réponse incomplète initiale présentaient une réponse pathologique complète (pCR) au niveau de la tumeur primitive, mais avaient des métastases ganglionnaires résiduelles. Globalement, la RFS à 2 ans était de 85 %, avec un suivi médian de 14,9 mois (intervalle : 0 à 32,7 mois).

Aucun décès n'a été rapporté dans aucune des deux cohortes, avec un suivi médian global de 21,5 mois (intervalle : 19,4 à 23,6 mois).

Dans l'ensemble de la population, des effets indésirables de tout grade sont survenus chez 65 % des patients ayant reçu au

moins une dose de Dostarlimab. Des toxicités immunitaires de grade 3-4 sont survenues chez 5 patients, dont 2 présentaient des troubles endocriniens.

Pour consolider ces résultats prometteurs et déterminer la séquence optimale, plusieurs études sont en cours ou prévues pour explorer spécifiquement les stratégies NOM avec différents protocoles néoadjuvants, sur différents sites tumoraux, avec des critères de jugement cliniques plus pertinents, un plus grand nombre de patients et une durée de suivi plus longue.

European Consortium on Minimally Invasive Pancreatic Surgery (E-MIPS); International Consortium on Advanced Pancreatic Surgery. The impact of neoadjuvant therapy in patients with left-sided resectable pancreatic cancer: an international multicenter study

Rangelova E, et al. Ann Oncol. 2025 May

Le cancer du pancréas gauche (siège dans le corps ou la queue du pancréas) représente environ 30 % des cancers pancréatiques. Il est associé à un pronostic plus défavorable que les tumeurs de la tête pancréatique, en grande partie à cause de son diagnostic tardif (absence d'ictère). La place de la chimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints d'un cancer pancréatique gauche résécable reste incertaine, les essais randomisés précédents s'étant concentrés surtout sur les cancers de la tête pancréatique.

Cette étude internationale multi-centrique vise à évaluer l'impact de la thérapie néoadjuvante sur la survie globale (OS) des patients avec cancer pancréatique gauche résécable (RPC gauche), comparée à une chirurgie d'emblée, tout en tenant compte des caractéristiques anatomiques, biologiques (comme le CA19-9) et conditionnelles des patients.

Méthodologie

L'étude est rétrospective et multi-centrique, impliquant 76 centres répartis dans 18 pays sur 4 continents, incluant 2282 patients opérés pour un cancer pancréatique gauche entre 2013 et 2019.

Les critères d'inclusion

• Adultes (supérieur à18 ans) avec diagnostic radiologique de cancer ductal pancréatique gauche résécable.

• Résection gauche pancréatique, avec ou sans traitement néoadjuvant.

Critères d'exclusion

• Tumeurs borderline ou locale- ment avancées.
• Métastases à distance.
• Autres types histologiques que l'adénocarcinome ductal.
• Résection vasculaire majeure autre que splénique.

Objectif principal : Survie globale (OS) à partir du diagnostic.

Résultats

Au total, 2282 patients ayant subi une résection pancréatique gauche pour un cancer pancréatique résécable (RPC) ont été inclus, dont 290 patients (13 %) ont reçu une thérapie néoadjuvante. Les protocoles néoadjuvants les plus fréquemment utilisés étaient le (m)FOLFIRINOX (38%) et la gemcitabine associée au nab-paclitaxel (22 %). Après une chirurgie d'emblée, 72 % des patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante, principalement en monothérapie (74 %).

La thérapie néoadjuvante était associée à une amélioration de la survie globale (OS) par rapport à la chirurgie d'emblée, avec un hazard ratio ajusté de 0,69 (intervalle de confiance à 95 % : 0,58–0,83), une survie médiane ajustée de 53 mois contre 37 mois (P = 0,0003) et des taux de survie à 5 ans ajustés de 47 % contre 35 % (P = 0,0001).

L'analyse d'interaction a montré que l'effet bénéfique de la thérapie néoadjuvante était plus marqué chez les patients ayant une tumeur de grande taille (P interaction = 0,003) et un taux sérique élevé de l'antigène tumoral CA19-9 (P interaction = 0,005). En revanche, cet effet n'était pas renforcé en cas d'atteinte de l'artère splénique (P interaction = 0,43), de la veine splénique (P interaction = 0,30), du rétropé- ritoine (P interaction = 0,84), ni en cas d'atteinte multiviscérale (P interaction = 0,96).

Discussion

Ce travail est le premier à démontrer un bénéfice clair de la thérapie néoadjuvante dans les cancers pancréatiques gauche résécables, indépendamment des autres paramètres anatomiques, et en tenant compte des marqueurs biologiques.

Contrairement à des études antérieures, souvent limitées par l'absence de données précises sur l'anatomie ou l'absence de chimiothérapie moderne, cette étude montre que la taille tumorale et le CA19-9 élevé sont des indicateurs clés du bénéfice du traitement néoadjuvant.

Les implications de cette étude pourraient changer la stratégie thérapeutique en faveur d'une approche personnalisée selon les caractéristiques des patients.

Conclusion

La thérapie néoadjuvante améliore significativement la survie globale chez les patients atteints de cancer pancréatique gauche résécable, en particulier ceux avec une grande tumeur et/ou un CA19-9 élevé. Ces résultats soutiennent la nécessité de futurs essais cliniques randomisés ciblant spécifiquement cette population pour confirmer l'intérêt de cette approche dans les protocoles standards.

Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy in Resectable Lung Cance

Awad MM, et al. Clin Oncol. 2025 Apr

Le nivolumab en association avec la chimiothérapie est le traitement néoadjuvant standard du cancer du poumon résécable, depuis la checkmate 816, avec un bénéfice en survie globale.

L'association nivolumab et ipilimumab a démontré son bénéfice à long terme dans les carcinomes bronchiques non à petite cellules avancés. De plus, l'étude NEOSTAR a également pointé son intérêt en néoadjuvant, avec ou sans association avec la chimiothérapie.

L'article paru ici présente des résultats exploratoires de la checkmate 816. Pouvaient être inclus dans cette étude des adultes avec carcinomes bronchiques résécables stades IB ou plus, en bon état général (PS 0 ou 1), sans mutations EGFR ou mutations ALK. Les patients étaient randomisés en 1:1 pour recevoir en traitement néoadjuvant une association nivolumab (3mg/kg toutes les 2 semaines, 3 cycles) et ipilimumab (1 mg/kg, 1 cycle) ou un double de chimiothérapie à base de platine (toutes les 3 semaines, 3 cycles). La chirurgie avait ensuite lieu dans les 6 semaines après la fin du traitement NA.

Les critères exploratoires étudiés étaient la survie sans événement (EFS), le survie sans événement après la seconde ligne (EFS 2), la réponse complète pathologique (pCR), la réponse majeure pathologique (MPR), la survie globale (OS), et le délai avant décès ou évolution métastatique (TTDM). Les niveaux d'ADN tumoral circulant et un score de 4 gènes inflammatoire étaient également étudiés.

221 patients ont été inclus, 113 dans le groupe immunothérapie, 108 dans le groupe chimiothérapie. Les caractéristiques des patients étaient comparables entre chaque groupe, et représentatifs de la population générale atteinte de cancer du

poumon : âge médian de 64- 65 ans, 65 % d'hommes. La majorité des tumeurs étaient au stade IIIA, et la moitié étaient des carcinomes épidermoïdes. Les patients noires ou afro-américaines étaient sous-représentées comparativement aux autres ethnies.

73 % des personnes ayant reçu de l'immunothérapie et 76 % de la chimiothérapie ont effectivement eu une chirurgie. Les deux causes principales étaient la progression de la maladie (16 % vs 8 %) et les effets secondaires (3 % vs 0 %). Lorsque la chirurgie était réalisée, l'approche mini-invasive était plus fréquente dans le groupe double immunothérapie (27 % vs 21 %), et moins de pneumectomies étaient pratiquées (11 % vs 21 %). Le taux de résection R0 était de 80 % dans le groupe nivolumab+ipilimumab, contre 71 % dans le groupe chimiothérapie.

À la clôture de l'essai, le suivi médian était de 49,2 mois. L'EFS médiane était de 54,8 mois avec le nivolumab + ipilimumab (24.4 à non atteint) versus 20,9 mois avec chimiothérapie (14.2 à non atteint). L'EFS à 3 ans était de 56%et44%.Il y est important de noter que les courbes d'EFS se croisent à 9 mois, c'est-à-dire qu'il y avait plus d'événements (décès, progression) dans le groupe double immunothérapie dans les premiers mois suivant la randomisation. Le bénéfice de l'immunothérapie semblait être constant dans les différents sous-groupes, si ce n'est peut-être un signal de moindre efficacité pour les cancers PDL1 inférieur à 1% (non significatif).

Le pourcentage de pCR dans le groupe double immunothérapie était de 20,4 % (13,4-29, IC 95%) versus 4,6 % (1,5-10,5, IC 95%) dans le groupe chimiothérapie, avec un bénéfice observé dans tous les sous-groupes.

Le taux de MPR était de 28,3 % contre 14,8 %. Le taux de récidive était de 23 % versus 44 %, avec seulement 8 % de récidive métastatique dans le groupe immunothérapie contre 23 % dans l'autre.

Les résultats d'OS étaient immatures au moment de la publication, bien qu'il semblait avoir un bénéfice dans le groupe immunothérapie (HR0,73,IC95%[0,47- 1,14]; OS à 3 ans 73% versus 61%).

Concernant l'évolution du taux d'ADN tumoral circulant, une tendance à sa décroissance était observée en cours de traitement néoadjuvant dans les deux groupes, avec une décroissance qui semblait plus rapide pour les patients avec chimiothérapie. Les patients avec un score inflammatoire élevé au baseline semblaient mieux répondre à l'immunothérapie (plus de pCR et MPR). Aucun signal en ce sens n'a été retrouvé dans le groupe chimiothérapie.

87 % des patients avec double immunothérapie ont présenté des effets indésirables, dont 20 % de grade3ou4;versus 99% dans le groupe chimiothérapie dont 45 % de grades 3 ou 4.

Pour conclure, ces analyses exploratoires semblent montrer une plus grande efficacité de l'association nivolumab ipilimumab versus la chimiothérapie, surl'EFS,comme la pCR, la résection R0, avec une tendance en OS, avec moins d'effets indésirables.Cependant,ilyavaitplus de progression initiale et d'annulation de chirurgie pour cette raison avec l'immunothérapie. Le traitement standard néoadjuvant du cancer de poumon résécable demeure l'association nivolumab et chimiothérapie, et d'autres essais sont nécessaires pour évaluer l'intérêt de la double immunothérapie dans cette indication.

API-CAT Investigators. Extended Reduced-Dose Apixaban for Cancer- Associated Venous Thromboembolism

Mahé I, et al. N Engl J Med. 2025 Apr

Chez les patients atteints de cancer actif ayant déjà reçu un traitement anticoagulant à doses curatives pendant au moins 6 mois après une thrombose veineuse profonde proximale ou une embolie pulmonaire (anticoagulant oral, héparine ou autre), une étude randomisée en double aveugle a comparé l'efficacité et la sécurité d'une dose préventive (2.5 mg) versus une dose curative (5 mg) d'apixaban, administrée deux fois par jour pendant 12 mois.

Parmi les 1766 patients inclus, ceux recevant la dose réduite ont présenté un taux de récidive de thrombose comparable à celui du groupe dose standard (2,1 % vs 2,8 %), démontrant la non-infériorité de la dose réduite (rapport de sous-risque ajusté : 0,76 ; IC 95 % : 0,41 à 1,41 ; p=0,001).

De plus, le groupe dose réduite a eu significativement moins d'événements hémorragiques cliniquement pertinents (12,1 % vs 15,6 % ; rapport de sous- risque ajusté: 0,75;IC95%: 0,58 à 0,97 ; p=0,03). La mortalité globale était similaire entre les groupes.

La poursuite du traitement anticoagulant avec une dose réduite d'apixaban chez les patients cancéreux semble donc aussi efficace qu'un traitement à dose curative pour prévenir les récidives thromboemboliques après 6 mois d'anticoagulation efficace initiale, tout en réduisant le risque de saignements.