Machine de perfusion hépatique, kézako ?

L'évolution des machines de perfusion hépatique illustre l'histoire de la transplantation d'organes, à l'interface entre chirurgie, physiologie et ingénierie biomédicale. L'histoire débute en 1912, avec Alexis Carrel, lauréat du prix Nobel pour ses travaux en chirurgie vasculaire, qui posa les bases de la perfusion expérimentale d'organes isolés (1). En 1935, en collaboration avec Charles Lindbergh, il conçut un dispositif de circulation extracorporelle stérile et en verre soufflé pour éviter toute contamination bactérienne (2). Bien que ces premiers développements aient été limités par une technicité alors insuffisante, une absence de solutions de conservation adaptées, et une compréhension incomplète des besoins métaboliques du greffon, ils introduisirent le concept fondateur de la préservation ex vivo.

Le passage à l'application clinique survint en 1967, avec la première transplantation hépatique réussie par Thomas Starzl (3). La préservation des greffons reposait alors exclusivement sur l'hypothermie statique, associé à un flush vasculaire réalisé immédiatement après le prélèvement avec du sérum physiologique froid ou du sang refroidi. Avec une conservation statique au froid (Static Cold Storage, SCS), le métabolisme cellulaire diminuait considérablement, mais il persistait un métabolisme anaérobie, augmentant la production de lactates et d'espèces réactives de l'oxygène (Reactive Oxygen Species, ROS). Après reperfusion du greffon, ces espèces réagissent à l'oxygène pour former des radicaux libres endommageant la membrane cellulaire, détruisant les mitochondries, entraînant une cascade réactionnelle qui aboutit à une destruction cellulaire et un emballement de la réaction immunitaire. C'est deux décennies plus tard que des solutions de conservation optimisées sont apparues (4). Cellesci ont permis un meilleur refroidissement, limitant l'oedème intracellulaire, la perte énergétique, et améliorant la reperfusion d'organe. Il faudra finalement attendre le début des années 2000 pour voir apparaître les premières approches de perfusion hypothermique. Ces innovations ont marqué un progrès décisif en réduisant les lésions d'ischémie-reperfusion et en prolongeant la durée de conservation des organes.

Au cours des deux dernières décennies, les machines de perfusion ont connu une transformation majeure. Les stratégies de perfusion hypothermique oxygénée ont démontré leur capacité à protéger la fonction mitochondriale, tandis que la perfusion normothermique permet d'évaluer la fonction hépatique ex vivo et d'optimiser la sélection des greffons. Plus récemment, ces dispositifs se positionnent comme de véritables plateformes thérapeutiques, ouvrant la voie à la réparation métabolique et cellulaire des foies marginaux. Ainsi, la perfusion s'impose aujourd'hui comme une avancée technologique majeure, susceptible d'accroître le nombre de greffons disponibles et d'améliorer les résultats de la transplantation hépatique.

Les machines de perfusion hypothermique oxygénée

Comment ça marche ?

Les machines de perfusion hypothermique oxygénée (Hypothermic Oxygenated Machine Perfusion, HOPE) ont pour objectif de réduire les lésions d'ischémie-reperfusion en protégeant les mitochondries avant la transplantation. Après cathétérisme de la veine porte associant ou non celui de l'artère hépatique, le greffon est perfusé et oxygéné à une température entre 4 et 12°C. Ce processus permet de reconstituer la chaîne respiratoire mitochondriale, restaurant les réserves d'ATP, et éliminer les métabolites et toxines accumulés durant l'ischémie. En conséquence, les ROS lors de la revascularisation du greffon sont diminués, limitant ainsi les dommages cellulaires.

Que nous dit la littérature scientifique ?

Les premières études cliniques pilotes ont été publiées par l'équipe de New York, montrant des résultats prometteurs à partir d'une cohorte monocentrique (5,6). Leur protocole de perfusion comprenait un cathétérisme portal et artériel, mais néanmoins, la perfusion n'était pas associée à une oxygénation active. Malgré une absence de différence sur la dysfonction précoce du greffon et sur la survie globale à un an, une différence significative était identifiée sur les complications biliaires. En 2015, l'équipe du Pr Clavien publie une étude bicentrique internationale, comparant alors les complications biliaires et notamment les cholangiopathies ischémiques pour des foies de donneurs à coeur arrêté entre un groupe contrôle (SCS) et un groupe HOPE (7). La perfusion était portale et comprenait une oxygénation active. Le groupe HOPE n'a présenté aucune cholangiopathie ischémique (vs 22 %) et la survie à un an atteignaient 90 % (vs 69 %). De plus, 18 % des greffons non perfusés ont nécessité une re-transplantation alors qu'aucun des greffons perfusés n'a dû être explanté. Malgré son caractère observationnel et un effet centre (les patients du groupe contrôle provenait à la fois du centre suisse et d'un centre hollandais), ces résultats étaient prometteurs, motivant la mise en place d'études à plus grande échelle.

En effet, plusieurs essais cliniques prospectifs et randomisés ont été publié sur les cinq dernières années, confirmant les bénéfices cliniques de la perfusion hypothermique oxygénée et ciblant davantage la population bénéficiaire (7-11). Les principaux résultats sont résumés dans le tableau cicontre. Récemment, l'essai randomisé français multicentrique, HOPExt, mené par Lesurtel et al., a validé le bénéfice pour les greffons à critères élargis. Dans cet essai, la perfusion était d'une durée d'une à quatre heures, réalisé à partir de la machine LiverAssist®. Le critère de jugement principal était la réduction du taux de dysfonction précoce du greffon. Cet essai est positif puisque ce taux était réduit de 12,2 % avec l'utilisation de HOPE (17,8 % vs 30 %, p = 0.01). En revanche, le taux de cholangiopathie ischémique, de complications sévères (Clavien- Dindo supérieur ou égale à III), la durée d'hospitalisation, le taux de re-transplantation et la survie du greffon et du patient à 1 an était similaire entre les deux groupes. Des résultats à long terme sont en attente (11).

La plupart des essais fixait une durée limite d'utilisation de la machine de perfusion à 4H. Néanmoins, une étude de cohorte européenne multicentrique de 2022 décrit une survie des greffons à un an après une perfusion hypothermique oxygénée prolongée supérieur à 4h) à 93.5 %, une incidence des syndromes de reperfusion à 12 % et de dysfonction précoce de greffon à 36 % (12). Aucune différence significative n'a en revanche été notée entre les foies de donneurs à coeur arrêté ou en mort encéphalique, ni entre la perfusion portale seule et la double perfusion. Ces résultats sont en faveur d'une possibilité d'augmenter le temps de conservation des greffons et ont été confirmés par les résultats de l'essai DHOPE-PRO (13). Le critère de jugement principal était l'incidence des effets indésirables graves, comparant un groupe contrôle (perfusion double 1-2h) et un groupe DHOPE prolongée (perfusion double supérieur ou égale à 4h). Aucune différence significative n'a été retrouvée entre les deux groupes, notamment sur la survie des greffons à 1 an, la durée d'hospitalisation ou encore les complications post-opératoires sévères.

À la différence des études précédemment décrite, cet essai utilisait une perfusion double, de la veine porte et de l'artère hépatique. En effet, les machine de perfusion hypothermique oxygénées permettent pour certaine une perfusion en duo sur la veine porte et sur l'artère hépatique pour une meilleure oxygénation du greffon (dual-HOPE). L'essai randomisé multicentrique européen publié en 2021 (8) comparait le taux de sténoses biliaires non anastomotiques (Non Anastomotic Stenosis, NAS) pour les greffons provenant de donneurs à coeur arrêté entre un groupe contrôle (SCS) et un groupe dual-HOPE. Les résultats retrouvaient une réduction significative du nombre de NAS (6 % vs 18 %, p = 0.03) pour les foies perfusés. De plus, il existait une différence significative de syndrome de reperfusion en faveur du groupe dual-HOPE (12 % vs 27 %) et de dysfonction précoce du greffon (26 % vs 40 %, p = 0.03). Ces résultats persistent après 5 ans de suivi (15). Néanmoins, une étude rétrospective allemande récente a comparé la perfusion HOPE vs dual-HOPE sur les résultats à court terme, à l'aide d'un score de propension, et aucune différence n'a été retrouvée sur la survie des patients, des greffons et le taux de NAS à 1 an (16).

En France, comment ça se passe ?

Suite à l'étude médico-économique PERPHO (17) montrant que la perfusion hypothermique pourrait améliorer la fonction des greffons à critères élargis en réduisant la durée d'hospitalisation sans frais supplémentaire, l'agence de la biomédecine a accordé un forfait de remboursement pour l'utilisation de la perfusion hypothermique oxygénée depuis 2023 (18). Le forfait est actuellement attribué pour les indications suivantes :

• Greffons issus de donneurs décédé par arrêt circulatoire (DDAC) de la catégorie 3 de MAASTRICHT avec transaminases entre 160 et 320 UI/l au cours de la circulation régionale normothermique (obligatoire dans le protocole d'utilisation de ces greffons) ou stéatose macrovacuolaire entre 20 et 30% après examen extemporané ;

• Greffons issus de donneurs en état de mort encéphalique à critères élargis soit supérieur à 65 ans ET HTA ET décès par AVC, ou stéatose macrovacuolaire supérieur à 30 % ou arrêt cardiaque récupéré ET transaminases supérieur à 160 UI/l avant le prélèvement.