Qu’est-ce qu’une immunothérapie anti-tumorale ?
Le terme est général et s’applique également à l’utilisation des interférons en oncologie. Concernant, l’immunothérapie moderne, elle utilise des anticorps monoclonaux ayant pour but d’effondrer les systèmes d’immunotolérance mis en place par les cellules cancéreuses. En effet, ces anticorps stimulent l’immunité du patient contre le cancer et sont appelés inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (Immune checkpoint inhibitors, ICI).
QUELLES SONT LES PRINCIPALES CIBLES ?
→ PD-1 (Programmed cell Death protein 1) : exprimé à la surface cellulaire des lymphocytes T activés.
→ PD-L1 (Programmed death-ligantd 1) : exprimé par certaines cellules cancéreuses mais aussi des cellules présentatrices d’antigène, capable de se lier à PD-1 pour inhiber l’activation des lymphocytes T (costimulation inhibitrice).
Ainsi, en empêchant ces 2 protéines de se lier, on peut restaurer la capacité des lymphocytes T à détruire les cellules tumorales.
→ CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated protein 4) : comme PD-L1, il est exprimé à la surface cellulaire des lymphocytes T activés. Il interagit avec B7 qui est porté par les cellules présentatrices d’antigène et cette interaction freine la réaction immune (costimulation inhibitrice).
Les anti-CTLA4 diminuent ce mécanisme de tolérance immune.
DANS QUELLE SITUATION PEUT-ON PROPOSER UNE IMMUNOTHÉRAPIE ?
→ Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IV ou localement avancé non éligible à une radiothérapie SANS addiction oncogénique :
- En 1ère ligne : en monothérapie ou associé à une chimiothérapie type Platine Pemetrexed.
- À partir de la 2nde ligne, en monothérapie.
→ CBNPC de stade III non-opérable : en consolidation après radio-chimiothérapie concomitante (RTU si PD-L1 <1% ou inconnu).
→ Cancer bronchique à petites cellules (CPC) de stade IV : en 1ère ligne en association à une chimiothérapie type Platine Etoposide.
→ Mésothéliome pleural malin (MPM) : double immunothérapie en 1ère ligne (RTU en deuxième ligne).
QUEL BILAN PRESCRIRE AVANT D’INTRODUIRE UNE IMMUNOTHÉRAPIE ?
→ NFS, bilan hépatique, fonction rénale, ionogramme.
→ Glycémie à jeun.
→ Cortisolémie, TSH, T4.
→ Sérologies VIH, VHB et VHC.
→ Troponine.
→ ECG.
→ EFR : spirométrie, pléthysmographie et DLCO.
QUELLE EST LA DURÉE DE TRAITEMENT ?
L’immunothérapie est arrêtée en cas de :
→ Progression néoplasique sous immunothérapie.
→ Toxicité immuno-induite de grade III ou IV (certaines toxicités de grade III n’imposent qu’une suspension de temporaire de traitement).
→ Réponse complète après 2 ans de traitement.
LES PRINCIPALES INDICATIONS EN ONCOLOGIE THORACIQUE ET LES
MÉDICAMENTS CORRESPONDANT POUR CHACUNE D’ENTRE ELLES
commercial OPDIVO KEYTRUDA TECENTRIQ IMFINZI LIBTAYO YERVOY Cible Anti-PD-1 Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Anti-PD-L1 Anti-PD-1 Anti-CTLA4 Posologies 240mg/2 semaines
360mg/3 semaines
480mg/4 semaines
(3mg/kg/2 semaines) 200mg/3 semaines
400mg/6 semaines 1200mg/3 semaines
1200mg/4 semaines 1500mg/3 semaines
1500mg/4 semaines 350mg/3 semaines 1mg/kg/6semaines Durée
Perfusion 60 minutes 30 minutes 60 minutes 60 minutes 30 minutes 30 minutes CBNPC CPC MPM L1 métastatique *En association avec chimio :
Pembrolizumab + Platine Pemetrexed tout PDL1
*En monothérapie :
Pembrolizumab/Atezolizumab/Cemiplimab *En association avec chimio :
Ateozolizumb ou Durvalumab
+ Platine Etoposide Nivolumab+Ipilimumab L2 métastatique
après L1 chimio Nivolumab/Atezolizumab tout PDL1
Pembrolizumab si PDL1≥ 1% Nivolumab + Ipilimumab
en RTU Consolidation Durvalumab pendant 1 an après RTCT
(RTU si PD-L1 <1 ou inconnu)
QUELLE TOXICITE LORS DE l’UTILISATION DES ICI ?
→ Les effets indésirables des ICI sont très fréquents (surtout avec les anti-CTLA4) et parfois irréversibles, voire mortels.
→ Cela est dû à une réaction immunitaire trop importante qui peut toucher tous les organes et parfois mimer des maladies auto-immunes.
→ L’incidence des effets indésirables dépend du traitement. Leur incidence et leur gravité augmentent en cas de double immunothérapie.
→ Pour l’ipilimumab, la toxicité est dose-dépendante contrairement aux autres ICI.
→ La cinétique d’apparition des effets secondaires doit être connue par le prescripteur. Ils apparaissent majoritairement dans les 3 premiers mois du traitement mais des toxicités plus précoces ou tardives existent.
→ Les principaux effets indésirables sont : asthénie, prurit, rash cutané, diarrhée, dysthyroïdie et arthralgies.
→ L’incidence des PID immuno-induites se situe entre 1,5 et 6 % dans les études sur le CBNPC (moins fréquentes dans les études sur le mélanome).
→ Plusieurs centres en France ont créé des RCP dédiées à la gestion des effets secondaires immuno-induits.
COMMENT PRENDRE EN CHARGE UNE PID IMMUNO-INDUITE ?
→ Les examens complémentaires à réaliser : scanner thoracique et bronchoscopie.
→ Les lésions radiologiques les plus fréquentes : verre dépoli et les condensations.
→ Les patterns radiologiques les plus fréquents : pneumonie organisée, PINS, PHS.
→ Les critères cyto-pathologiques : alvéolite lymphocytaire au LBA, infiltrat lymphocytaire T aux biopsies bronchiques.
→ Délai d’apparition : environ 2 mois.
→ La PID doit être reconnue et traitée le plus tôt possible+++.
→ Il faut toujours penser aux diagnostics différentiels (EP, infection pulmonaire, progression, insuffisance cardiaque).
→ L’utilisation d’une immunosuppression supplémentaire par anti-TNF alpha ou cyclo phosphamide pour la gestion des PID immuno-induites sévères n’est pas recommandée en première intention et doit être discutée au cas par cas lors d’une RCP dédiée.
instrumentales de la vie
quotidienne Interfère avec les activités
élémentaires de la vie
quotidienne Atteinte respiratoire
mettant en jeu le pronostic
vital Oxygénothérapie Non Non Oui Oui Suspendre l’ICI Non Oui Oui Oui Corticothérapie À discuter Faibles doses Fortes doses Fortes doses / Bolus +/-
immunosuppresseurs Reprise de l’ICI après
résolution PID Oui Oui Non Non
QUELLE EST LA PLACE DES ICI EN SITUATION PÉRIOPERATOIRE ?
Le rôle des ICI en néo adjuvant / adjuvant fait actuellement l’objet de plusieurs essais cliniques randomisés. A l’heure actuelle, aucun ICI n’a l’AMM dans cette indication mais cela va probablement évoluer dans les prochains mois en faveur de l’utilisation périopératoire des ICI.
QUE SIGNIFIE PSEUDO-PROGRESSION et HYPERPROGRESSION ?
Pour la pseudo progression, il s’agit d’un nouveau profil de réponse tumorale apparu depuis l’arrivée des ICI.
Une augmentation initiale de la taille des lésions ou l’apparition de nouvelles lésions peuvent être liées à une infiltration cellulaire immunitaire transitoire de la tumeur. On observe dans un second temps une diminution de la taille des lésions. Le diagnostic de pseudo progression ne peut donc être fait que rétrospectivement.
Afin de prendre en compte ces réponses atypiques, de nouveaux critères d’évaluation ont été proposés et sont appelés iRECIST. Ils introduisent une nouvelle catégorie de réponse, la progression non confirmée qui correspond à la première constatation d’une progression radiologique. Celle-ci peut évoluer soit vers une progression confirmée s’il s’agit d’une progression vraie ou vers un statut classique : réponse complète, réponse partielle ou stabilité.
Concernant l’hyper progression, il s’agit d’une progression très rapide de la tumeur sous ICI. C’est un nouveau profil de réponse qui a été décrit chez une faible proportion de patients traités par immunothérapie.
Dr Merouane MESSEKHER
Assistant Hospitalier
Montpellier
Relecture
Pr Jean Louis PUJOL
PUPH
Dr Benoit ROCH
PHU
Article paru dans la revue « Du Jeune Pneumologue » /AJP02 N°02
