Zoom sur une recherche

PARTIE 1

Lacutamab : une nouvelle biothérapie française pour le traitement des lymphomes T cutanés

KIR3DL2 (ou CD158k) est un récepteur de type inhibiteur des Natural Killers. Notre équipe de l'Unité Inserm U976 dirigée par le Dr Armand Bensussan a montré que ce récepteur est exprimé de manière atypique par 90 % des cellules tumorales de patients ayant un syndrome de Sézary et également par une majorité de cellules tumorales de malades ayant un mycosis fongoïde, un lymphome anaplasique CD30 ou un lymphome T gamma delta (Bagot M et al, Blood 2001;97:1388-91). Ce récepteur représente donc une cible thérapeutique très intéressante pour le développement d'une biothérapie ciblée pour les lymphomes T cutanés.
Le lacutamab est un anticorps « firstin- class » humanisé développé par Innate Pharma. Cet anticorps déplète les cellules exprimant KIR3DL2 par des mécanismes de cytotoxicité et de phagocytose dépendants de l'anticorps. Il permet ainsi une destruction ciblée des cellules tumorales, respectant totalement les autres cellules immunitaires.
Une étude internationale de phase 1 à visée d'escalade de dose et d'expansion de cohorte a inclus 44 patients ayant un lymphome T cutané en rechute après au moins deux lignes de traitement systémique. Cette étude a objectivé un taux de réponse de 36 %, une durée médiane de réponse de 13,8 mois et une durée médiane de survie sans progression de 11,7 mois. Les taux de réponse étaient plus élevés chez les patients ayant un syndrome de Sézary (43 %) (Bagot M et al, Lancet Oncol 2019;20 :1160-70). De manière intéressante, plusieurs patients ayant déjà été traités par un anticorps anti-CCR4 (mogamulizumab) ont présenté des réponses durables. Le traitement a été très bien toléré avec des effets secondaires très modérés. Il n'a pas été noté de réaction cutanée.
Dans les suites de ces résultats chez des malades ayant un lymphome T cutané en rechute sans option thérapeutique approuvée disponible, le lacutamab a obtenu plusieurs désignations très importantes pour la poursuite de son développement : « Orphan drug designation for the treatment of CTCL » par l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) américaine, « Fast Track designation » de la FDA et « PRIME designation » de l'EMA soutenant le développement de médicaments susceptibles d'être proposés aux patients en situation d'impasse thérapeutique ou d'offrir un bénéfice majeur par rapport aux traitements existants. Plus récemment en février 2025, le lacutamab a obtenu la « Breakthrough Therapy Designation (BTD) » de la FDA pour les patients présentant un syndrome de Sézary réfractaire ou en rechute après deux lignes de traitement systémique incluant le mogamulizumab.
L'étude TELLOMAK est un essai international de phase 2 (NCT03902184) ayant évalué l'efficacité et la tolérance du lacutamab dans plusieurs cohortes de patients. La cohorte 1 a inclus 63 patients ayant un syndrome de Sézary en échec d'au moins deux traitements systémiques incluant le mogamulizumab, population avec un besoin thérapeutique majeur (« high unmet need ») sans traitement approuvé. Ces patients de stade avancé avaient reçu une moyenne de 5 lignes de traitement antérieures. Les résultats ont suggéré une efficacité très intéressante, avec des taux de réponse cutanée de 52,4 % (40.3- 64.2) et de 50,8 % (38.8-62.7) pour la réponse sanguine. Cette efficacité était prolongée, avec une durée de réponse de 25,6 mois.
70,5 % (47,7-84,8) des malades étaient en réponse maintenue à 12 mois et 54 % (30,6-72,6) à 24 mois. L'étude a également montré une amélioration significative du prurit évalué par une échelle visuelle analogique et de la qualité de vie évaluée par le score Skindex-29. Le traitement était très bien toléré avec des effets secondaires majoritairement de grade 1 et 2 (asthénie, diarrhées, arthralgies).
Les cohortes 2 et 3 ont inclus 107 sujets atteints de mycosis fongoïde réfractaire ou en rechute après au moins deux traitements systémiques (n'incluant pas obligatoirement le mogamulizumab). Ces malades avaient reçu en moyenne 4 lignes de traitement antérieures. Les résultats sont intéressants puisqu'ils montrent des taux de réponses de 29,2 % (18,2 – 43,2) chez les patients exprimant fortement KIR3DL2 et 20,3 % (12,0 – 32,3) chez ceux exprimant faiblement KIR3DL2. La durée médiane de réponse s'élevait à 13,8 mois. L'étude a également montré une amélioration significative du prurit et de la qualité de vie. Le traitement était parfaitement toléré chez ces patients.
Le lacutamab apparaît donc comme un médicament prometteur, dont le développement se poursuit et qui représente un espoir majeur pour le traitement des malades atteints d'un lymphome T cutané avancé.
Cette « success story » du lacutamab illustre bien l'intérêt d'une recherche translationnelle, ayant pour objectif de développer de nouveaux médicaments en particulier dans des indications de maladies rares pour lesquelles il n'existe encore aucun traitement approuvé. Elle met aussi en lumière les difficultés techniques et financières inhérentes à ce processus de développement jusqu'au stade clinique et à l'approbation des agences internationales, dans le contexte d'un marché mondial extrêmement compétitif.

PARTIE 2

À la recherche de nouvelles solutions pour les lymphomes T cutanés : l'espoir d'une cible émergente, CCR8

Les lymphomes T cutanés (CTCL) – mycosis fongoïde et syndrome de Sézary – représentent un groupe hétérogène de cancers rares, pour lesquels les options thérapeutiques restent extrêmement limitées. En dehors du brentuximab vedotin et du mogamulizumab – seules immunothérapies actuellement approuvées – peu d'innovations sont disponibles sur le marché. Nous savons pourtant que l'obtention d'une rémission complète conditionne l'accès à la greffe allogénique qui constitue aujourd'hui l'unique option curative, comme nous l'avons montré dans une publication en 2023.
Cette étude est le fruit d'un travail de 10 ans, sous l'égide du Groupe Français d'Etude des Lymphomes Cutanés (GFELC) et de la Société Française de Greffe de Moëlle et Thérapie Cellulaire (SFGM-TC), impliquant donc à la fois des dermatologues et des hématologues. J'étais encore interne lorsque nous avons eu l'idée de cette étude et l'avons soumise au PHRC-K (programme hospitalier de recherche en cancérologie), et devenue PU-PH lorsque les résultats ont finalement été publiés 10 ans plus tard dans le Lancet (de Masson A, et al, CUTALLO Investigators. Allogeneic transplantation in advanced cutaneous T-cell lymphomas (CUTALLO): a propensity score matched controlled prospective study. Lancet. 2023 Jun 10 ; 401(10392):1941-1950) et plus récemment dans le Journal of Clinical Oncology (de Masson A, et al, CUTALLO Investigators. Overall Survival After Allogeneic Transplantation in Advanced Cutaneous T-Cell Lymphomas (CUTALLO): A Propensity Score-Matched Controlled Prospective Study. J Clin Oncol. 2025 Jun 13:JCO2500183). Malheureusement, la plupart des patients n'accèdent pas à la greffe ou rechutent rapidement, parce que les traitements ne permettent pas d'obtenir une réponse thérapeutique durable.
Dans ce contexte, l'identification de la cible CCR8 a suscité un véritable espoir. Ce récepteur de chimiokines est impliqué dans l'adressage (homing) des lymphocytes vers la peau, ce qui en fait une cible particulièrement pertinente dans les CTCL. En mars 2022, nous avons publié dans Blood Advances une étude décrivant l'expression de CCR8 dans les leucémies et lymphomes T, accompagnée d'un dépôt de brevet pour son utilisation thérapeutique, en partenariat avec Inserm Transfert. Cette découverte, partagée notamment avec nos collègues de l'hôpital Henri Mondor, du laboratoire INSERM U955 dirigé par Philippe Gaulard et Nicolas Ortonne, et en particulier avec Jérôme Giustiniani, l'un de mes collègues chercheurs, a immédiatement suscité l'intérêt du secteur : une semaine après la publication, nous étions contactés par le directeur scientifique de la société française Domain Therapeutics (une PME basée à Strasbourg), qui développait un anticorps anti-CCR8, le DT-7012. C'est ainsi qu'est née l'ambition commune de proposer une première étude clinique dans les lymphomes T cutanés.
Cette ambition s'est concrétisée sous la forme d'un projet de recherche hospitalo- universitaire (RHU - Vague 6) déposé en avril 2023, sélectionné en octobre 2023 après évaluation par un jury international et financé par l'Agence Nationale de la Recherche à hauteur de 9,6 millions d'euros (ANR-23-RHUS-0009). Ce projet coordonné par l'Université Paris Cité fait intervenir non seulement nos équipes mais aussi l'entreprise Domain Therapeutics, la société d'intelligence artificielle appliquée à la santé TheraPanacea, l'INSERM, le CHU de Bordeaux, les Hospices Civils de Lyon et le GFELC. Le protocole de cette étude de phase I de l'anti-CCR8 a été soumis sur le portail CTIS le 10 juin 2025, avec un démarrage prévu fin 2025. L'objectif est clair : apporter ensemble des solutions concrètes à des patients en situation d'impasse thérapeutique, dans une pathologie rare trop souvent négligée par les grandes firmes pharmaceutiques.
Ce projet incarne ce qui me passionne dans le développement clinique : l'innovation, la rencontre entre la recherche fondamentale et les besoins cliniques, et la force du collectif au service du progrès thérapeutique. Je profite donc de cette occasion pour passer un message aux jeunes dermatologues qui nous lisent et souhaite à chacune et chacun d'entre vous de vivre un jour un tel enthousiasme partagé, et de contribuer à faire avancer la médecine au bénéfice de nos patients.