Introduction
L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEp) est un syndrome clinique associé à une morbi-mortalité élevée. Une proportion significative des patients avec ICFEp développe une hypertension pulmonaire (HTP) du groupe 2 dont on distingue deux formes : l'hypertension pulmonaire post-capillaire isolée et l'hypertension pulmonaire combinée pré- et post-capillaire (CpcPH-HFpEF) qui se distingue par une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et un remodelage vasculaire pulmonaire. Cette dernière est associée à un pronostic particulièrement défavorable et à ce jour, aucun traitement n'a démontré de bénéfice dans cette population spécifique.
Le sotatercept, un inhibiteur de la voie de signalisation de l'activine, agit via un mécanisme non vasodilatateur en modulant le remodelage vasculaire pulmonaire. Son efficacité a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), mais n'avait pas encore été évaluée dans la CpcPH-HFpEF.
Méthodologie
CADENCE est un essai de phase 2, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, avec une durée de suivi de 24 semaines.
164 patients ont été inclus (âge médian 75 ans, 69,5 % de femmes). Les critères d'inclusion étaient une CpcPH-HFpEF symptomatique (NYHA II–III), confirmée par cathétérisme cardiaque droit (PAPm supérieure à 20 mmHg, PAPO supérieure à 15 et inférieure à 30 mmHg et RVP supérieure ou égale à 4 unités Wood). Les critères d'exclusion étaient toutes les autres formes d'hypertension pulmonaire (groupes 1, 3, 4 et 5) ainsi que la présence d'une pathologie pulmonaire active.
Les patients ont été randomisés en 3 groupes (1:1:1) recevant soit du sotatercept 0,3 mg/kg SC toutes les 3 semaines, soit du sotatercept 0,3 mg/kg puis 0,7 mg/kg SC toutes les trois semaines, soit un placebo.
Le critère de jugement principal était la variation des RVP à 24 semaines. Les critères secondaires étaient les variations de la distance au test de marche de 6 minutes (6MWD), du taux de NT-proBNP, la classe NYHA, le délai d'apparition d'une aggravation clinique (mortalité toute cause, hospitalisation non programmée pour IC et/ ou HTP, administration de diurétiques) et les paramètres échocardiographiques et hémodynamiques.
Résultats
À l'état basal, la PAPO moyenne était de 21 mmhg et les RVP étaient de 5,2 UW, témoin d'une pathologie vasculaire sévère. L'administration du sotatercept était associée à une diminution de la PAPm, de la PAPO, du gradient transpulmonaire et une amélioration des pressions de remplissage droites et gauches.
Critère principal : Baisse des RVP
Comparativement au placebo, le sotatercept était associée à une réduction significative des RVP de −1,02 UW (IC95 % −1,81 à −0,23 ; p = 0,004) et de −0,75 UW (IC95 % −1,52 à 0,03 ; p = 0,024) pour les groupes recevant du sotatercept 0,3 mg/kg et 0,7 mg/kg respectivement.
Ces résultats suggèrent un effet combiné pulmonaire et cardiaque.
Critères secondaires : Amélioration fonctionnelle
L'administration de 0,3 mg/kg de sotatercept était associée à une amélioration plus importante du 6MWD et du délai avant l'aggravation clinique que la posologie de 0,7 mg/kg. Le NT-proBNP était plus abaissé sous 0,7 mg/kg (analyse exploratoire)
Tolérance
Le sotatercept était globalement bien toléré. Une augmentation du taux de l'hémoglobine a été observé (effet connu) ainsi que des épistaxis sans aucun nouveau signal de sécurité.
Variation entre l'inclusion et la semaine 24 de : (A) la résistance vasculaire pulmonaire ; (B) la pression artérielle pulmonaire moyenne ; (C) la pression capillaire pulmonaire d'occlusion ; (D) le gradient transpulmonaire
Discussion
L'étude CADENCE constitue une première étape démontrant un bénéfice thérapeutique du sotatercept dans la CpcPH-HfpEF. Contrairement aux traitements vasodilatateurs classiques inefficaces voire délétères dans cette indication, le sotatercept agit en ciblant le remodelage vasculaire pulmonaire via l'inhibition de la voie de l'activine.
Les résultats montrent une amélioration significative des paramètres hémodynamiques pulmonaires, un effet favorable sur les pressions de remplissage cardiaque et des signaux encourageants sur les paramètres fonctionnels et cliniques.
L'absence de relation dose-effet claire suggère qu'une dose plus faible pourrait optimiser le rapport bénéfice-risque.
Les principales limites sont la taille modeste de l'échantillon, la durée de suivi courte et le caractère exploratoire des critères secondaires, justifiant la réalisation d'un essai de phase 3.
Conclusion
Le sotatercept améliore significativement les paramètres hémodynamiques dans la CpcPH associée à l'ICFEp et représente une approche thérapeutique innovante dans une pathologie sans aucun traitement validé à l'heure actuelle.
Points clés
• La CpcPH-HFpEF est une forme sévère d'HTP sans traitement ayant démontré un bénéfice à l'heure actuelle.
• L'étude CADENCE montre que l'administration de sotatercept qui agit via un mécanisme non vasodilatateur ciblant le remodelage vasculaire est associée à une réduction significative des RVP et une amélioration des paramètres hémodynamiques pulmonaires et cardiaques associés à des résultats cliniques (6MWD, NT-proBNP, NYHA).
• Le traitement est globalement bien toléré.
• Une étude de phase 3 est nécessaire pour confirmer ces résultats.
Références
1. Gomberg-Maitland M, Tedford RJ, Langleben D, Rosenkranz S, Miller B, Jones AD et al. Sotatercept for combined postand pre-capillary pulmonary hypertension associated with heart failure: results from the phase 2, randomized, placebocontrolled CADENCE study. Circulation 2026; (in press).
Dr Manel EL BLIDI
Paris
Pr Fabrice BAUER
Paris
