L’équipe de la revue de presse se réunit une fois par mois. Chaque membre se voit attribuer une revue et y sélectionne un article de son choix, qu’il a trouvé important, original, novateur… La revue de presse n’a pas vocation à être exhaustive mais plutôt à faire découvrir des articles et à amener discussion et réflexion. Elle est publiée chaque mois sur le site de l’AERIO.
Bonne découverte !
SÉLECTION D’ADRIEN R.
Assessment of Postprostatectomy Radiotherapy as Adjuvant or Salvage Therapy in Patients With Prostate Cancer: A Systematic Review. Sachdev S et al. JAMA Oncol August 27, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2832
Revue systématique de la littéra- ture pour la radiothérapie après prostatectomie radicale.
27 essais sont retenus, cette revue fait le point sur l’état actuel des connaissances.
Les hommes opérés par prosta- tectomie radicale d’un adéno- carcinome ayant des facteurs d’agressivité sont à risque de rechute biochimique et clinique, notamment en cas de PSA détec- table en post-opératoire. La radio- thérapie (RT) est alors proposée, soit en adjuvant soit en rattrapage. Ces dernières années, la RT ad- juvante a diminué (7 % environ) au profit du rattrapage. Mais la question du timing précis reste en suspens.
En ce qui concerne le dia- gnostic de récidive
Dans un contexte de PSA détec- table en post-opératoire, la TEP au PSMA est meilleure que le 18FDG : détection de 56 % vs 26 %. Cette amélioration est dépen- dante du taux de PSA (38 % si <0,5 contre 84 % si entre 1 et 2 ng/mL). Cette technique n’est pour autant pas parfaite car sa sensibilité n’est que de 37 %.
Il n’y a pas de donnée sur le béné- fice clinique d’une stratégie faisant intervenir la TEP-PSMA, mais un essai prospectif est en cours.
Classification génomique
Pas de score à disposition com- merciale mais des essais existent, notamment une étude multi- centrique sur près de 500 pa- tients, qui permet de prédire la progression métastatique à partir d’un test de 22 gènes (18 % de mé- tastases à 5 ans pour le groupeprédit à haut risque contre 1 % pour celui prédit à bas risque). Cette classification a été validée par une autre méta-analyse.
Radiothérapie adjuvante
Délivrée en cas de facteurs de mauvais pronostic (marges posi- tives, invasion des vésicules sémi- nales, invasion extra-prostatique), à la différence de la RT de rattra- page qui est délivrée devant une élévation du PSA ou une récidive loco-régionale.
Les 3 essais prospectifs avec long suivi ont tous montré une amé- lioration de la PFS biochimique mais un seul a montré un béné- fice en OS.
Les essais avaient des défauts : inclusions de patients avec un PSA détectable en post-opéra- toire, timing de la RT pas bien défini, patients avec envahisse- ment ganglionnaire exclus.
La toxicité est accrue : 17 % d’évé- nements génito-urinaires de grade 2 ou plus vs 10 % pour le placebo.
Radiothérapie de rattra- page
Voie préférentielle aux USA. Mais il n’est pas clair si cette stratégie est supérieure à la RT en adjuvant et quel seuil de PSA utiliser.
Une étude rétrospective indi- quait un bénéfice de l’adjuvant vs le rattrapage mais le design de l’étude était perfectible.
2 essais randomisés récents tendent à montrer qu’un rattra- page peut être aussi efficace que l’adjuvant si les patients sont bien sélectionnés.
Une méta-analyse récente in- cluait l’étude française du GE-TUG-AGFU17 sur plus de 2000 patients. Il n’est pas trouvé d’amé- lioration de la survie sans événe- ment avec la stratégie adjuvante vs le rattrapage.
Néanmoins tous ces essais in- cluaient des patients d’une po- pulation à risque intermédiaire faible (Glasgow 7, marges posi- tives), donc pas forcément ceux qui bénéficieraient le plus d’une stratégie adjuvante.
Le seuil de PSA pour instaurer la RT n’est pas clair et la barre historique des 0,2ng/mL est de plus en plus contestée. Il était différent dans cha- cune de ces études. La dose utilisée quant à elle variait de 64 à 66Gy.
Hormonothérapie
Dans l’étude RTOG 9601 qui a ran- domisé 2 ans de bicalutamide vs placebo pour des patients avec pT3 ou des marges positives la survie globale à 12 ans était de 76 % contre 71 %. Une analyse posthoc suggère une absence de bénéfice si PSA<0,7ng/mL.
Le GETUG-AFU 16 a montré un bénéfice de 18 % en survie dans maladie clinique ou biologique quand 6 mois de privation an- drogénique étaient associés à la radiothérapie de rattrapage. D’autres essais sont en cours sur le sujet et évaluent plusieurs combinaisons.
Radiothérapie des adéno- pathies pelviennes
L’addition de l’irradiation des aires ganglionnaires est en cours d’évaluation par 2 essais rando- misés.
SÉLECTION DE LÉAH
Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Marabelle A, (2020).The Lancet Oncology
Contexte
La Tumor mutational burden (TMB) est la charge de mutations somatiques par mégabase dans un tissu tumoral. L’hypothèse avancée par plusieurs équipes serait une as- sociation entre la TMB et la réponse tumorale sous immunothérapie (anti-PD(L)1, anti-CTLA4) du fait de l’augmentation d’expression de néoantigènes par la tumeur, per- mettant une augmentation de la réactivité avec les LT. Cette association serait d’autant plus importante que la charge mutationnelle est élevée. La TMB serait donc un biomar- queur prédictif important de la réponse à l’immunothérapie Le seuil de charge élevée n’est pas consensuel entre les études. Plusieurs études ont fait l’objet de cette association, cependant elles ne concernaient qu’un seul type de cancer. Ici, les auteurs ont fait une analyse exploratoire de la KEYNOTE 158 afin de prouver l’association entre une TMB élevée et la réponse tumorale au Pembrolizumab dans 10 locali- sations tumorales différentes.
Matériel et méthode
La KEYNOTE 158 est une phase II étudiant la réponse au Pembroli- zumab en monothérapie dans 10 cohortes de cancers solides (anal, biliaire, poumon neuroendo- crine, appendice, côlon, rectum, pancréas, endomètre, col, vulve, CBPC, mésothéliome, carcinome papillaire ou folliculaire thyroïdien, carcinome des glandes salivaires). Le critère de jugement principal était la réponse objective.
Il faut noter que les patients avec une atteinte cérébrale active (mé- ningite K ou métastases cérébrales) étaient exclus de l’étude, ainsi que les patients ayant reçu une immu-nothérapie ou une thérapie ciblée dans les 4 semaines.
Le seuil pour définir un taux élevé de mutation (high tTMB) était de 10 par mégabases en utilisant un sé- quençage de la totalité de l’exome, en accord avec les recommanda- tions de la FDA visant à unifier les standards dans les essais.
L’analyse portait sur les patients ayant reçu au moins une dose de Pembrolizumab, avec un tTMB évaluable et inclus avant 26 se- maines de la fermeture de l’es- sai. La population a été séparée en deux groupes pour l’analyse : tTMB élevé et non élevé. Une ana- lyse de tolérance a été effectuée dans le groupe tTMB high.
Résultats
1050 patients inclus avant les 26 semaines avant fermeture de l’es- sai. 790 (75 %) avaient un tTMB évaluable dont 13 % soit 102 avaient un tTMB high. 105 pa- tients ont été inclus dans l’analyse de tolérance (tous tTMB high)
La tumeur la plus représentée dans le groupe tTMB high était le cancer à petites cellules (33 %) devant le cancer anal, du col et de l’endomètre. A noter qu’il n’y avait pas de cancer des voies biliaires dans le groupe high tTMB, et 1 % de mésothéliome.
29 % (IC95 21-39) du groupe tTMB high ont eu une réponse objec- tive, 4 % une réponse complète. La durée de réponse moyenne n’a pas été atteinte dans ce groupe. Nous noterons qu’il n’y avait pas de différence de réponse objec- tive chez les patients high tTMB en fonction de leur statut PDL1.
A 2 ans, 67 % (IC95 46-69) des patients avec high tTMB étaient toujours en réponse, 58 % (IC95 41-72) dans le groupe non high tTMB. L’analyse par sous type de tumeur montre une réponse in- verse (meilleure dans le groupe non high tTMB) pour les cancers anaux et les mésothéliomes.
Il n’y a pas de différence signi- ficative dans la PFS dans les deux groupes (PFS médiane 2,1 mois pour les 2) ni pour l’OS (OS médiane 11,7 mois pour le groupe high et 12,8 mois pour le groupe non high).
La tolérance était bonne, avec très peu d’effets secondaires de grade 3 ou plus (15 % des 105 patients du groupe tolérance).
Discussion / Conclusion
Il existe une meilleure réponse objective sous immunothérapie pour les tumeurs solides avec un taux élevé de charge mutationnelle.
Cette amélioration n’est pas re- trouvée sur des critères plus per- tinents en clinique comme la PFS ni l’OS. Cependant, la lecture des courbes de l’article montre une tendance à une amélioration de l’OS à partir de 3 ans de suivi dans le groupe à charge mutationnelle élevée.
On ne peut donc conclure sur la certitude d’un high TMB comme marqueur prédictif de réponse à l’immunothérapie actuellement. Ce biomarqueur pourrait être un bon facteur prédictif, mais serait à moduler avec d’autres biomar- queurs et en fonction du type tumoral : il semble, par exemple, que sa validité soit plus solide dans les cancers bronchiques à petites cellules et les cancers du col utérin.
Nous pouvons noter en revanche qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’effets indésirables ni de leur sévérité, chez les patients avec forte charge mutationnelle sous Pembrolizumab.
SÉLECTION DE IONA
Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: JAVELIN Bladder 100
Disponible en ligne sur le site de l’AERIO, onglet « revue de presse ».
SÉLECTION DE JULIETTE
Salvage Ipilimumab and Nivolumab in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma After Prior Immune Checkpoint Inhibitors.
Gul A. et al. J Clin Oncol. 20 sept 2020;38(27):3088-94.
Disponible en ligne sur le site de l’AERIO, onglet « revue de presse ».
L’instant Fonda
SÉLECTION DE PAULINE
NRG1 fusion-driven tumors : biology, detection and the therapeutic role of afatinib and other ErbB-targeting agents. Laskin et al. Annals of Oncology
Disponible en ligne sur le site de l’AERIO, onglet « revue de presse ».
SÉLECTION D’ADRIEN P.
Epigenetic Therapies for Cancer Susan E. Bates, New England Journal of Medicine 13 aug. 2020
L’épigénétique des cancers est un domaine de recherche au- jourd’hui en plein boom. Jusqu’à présent, la dérégulation épigé- nétique restait insuffisamment exploitée sur le plan thérapeu- tique. Cependant, les prémices d’un changement se font sentir en oncologie solide…
Parmi les caractéristiques de la cellule tumorale, la dérégulation épigénétique est considérée par certains comme le 11e hallmark du cancer. Celle-ci regroupe plu- sieurs mécanismes biologiques aboutissant à la modulation de l’expression d’un gène sans mo- dification de sa séquence ; elle comprend, entre autres, les mo- difications covalentes de l’ADN (ex. : méthylation des îlots CpG) et des histones (ex. : acétyla- tion, méthylation, ubiquitination, phosphorylation…), l’interférence par des ARN non codants et le remodelage de la chromatine via le déplacement ou le remplace- ment des histones. L’ensemble de ces processus interviennent dans des fonctions essentielles telles que la prolifération, l’apoptose, la migration, la différenciation et la réponse immune. Pour lors, peu de thérapeutiques étaient dispo- nibles pour jouer cette dérégula- tion, ubiquitaire dans les cancers. De nouvelles classes pharmacolo- giques sont aujourd’hui en cours de développement. Contraire- ment à d’autres inhibiteurs, ces médicaments permettent d’agir sur les gènes suppresseurs detumeur via leur réexpression. L’ensemble de ces médicaments peuvent être rassemblés sous le titre d’« épidrug ».
Cette revue publiée dans le NEJM s’inscrit donc dans la tendance actuelle. Elle s’attèle à décrire les médicaments qui agissent sur l’épigénétique tumorale. En effet, depuis l’avènement du séquençage haut débit, il a été décrit de nombreuses mutations survenant sur des gènes codant pour des protéines impliquées dans la régulation épigénétique. Certaines de ces mutations sont montrées par ailleurs détermi- nantes pour le maintien du pro- cessus tumoral.
Leurs cibles peuvent être classés selon les 6 catégories d’enzymes impliquées dans la régulation de l’épi- génétique (d’après Tarakhovsky et al.) :
Plusieurs de ces enzymes ont un rôle clé dans la cancérogénèse de certaines tumeurs. Pour mieux comprendre leur rôle, il faut les replacer dans l’une des 6 caté- gories d’enzymes. Il nous appa- raît alors que certains cancers semblent très dépendants d’une ou plusieurs catégories d’en- zymes. Par exemple, une fraction importante des LAM présentent des mutations des enzymes im- pliquées dans la régulation de la méthylation des ilots CpG (DNM- T3A, TET2, IDH1-2). C’est aussi le cas des lymphomes T angio-im- munoblastiques. Ces mutations ne sont pas limitées aux tumeurs solides. À titre d’illustration, le rôle d’IDH1 et IDH2 dans les cancers solides est de mieux en mieux compris. Ils semblent impliqués dans le développement de 78 % des gliomes de bas grade, 14 % des cholangiocarcinomes (pour lesquels l’essai ClarIDHy a mon- tré une amélioration de la survie avec l’ivosidenib) et 4 % des mé- lanomes.
La régulation de la méthylation des histones est aussi très sou- vent incriminée dans les proces- sus tumoraux. Des mutations de gènes comme SETD2, DOT1L ou EZH2 sont fréquentes. C’est aussi le cas des mutations impliquant le complexe SWI/SNF qui sont retrouvées dans 20 % de l’en- semble des cancers ! 40 % des carcinomes rénaux à cellules claires sont mutés ARID1A. Un in- hibiteur d’EZH2, le tazemetostat, a été développé récemment et donne des résultats intéressants dans les sarcomes épithélioïdes et les lymphomes folliculaires réfractaires.
Enfin, il est aussi possible de ci- bler les histones désacétylases (HDAC inhibiteur) pour permettre une réexpression des gènes sup- presseurs de tumeurs. Cepen- dant, même si ces médicaments existent depuis une dizaine d’an- nées, les résultats restent globa- lement décevants (essais négatifs dans le sein) et leurs indications restent limitées aux pathologies lymphoïdes, notamment les lym- phomes T cutanés.
Au total, la compréhension de la dérégulation de l’épigénétique reste très incomplète. De nom- breux phénomènes biologiques nous dépassent encore. Une mu- tation d’une enzyme telle qu’EZH2 peut être tantôt pro-tumorale, tantôt anti-tumorale selon le type histologique. Il n’en demeure pas moins que l’arrivée prochaine de nouveaux inhibiteurs ainsi que les progrès de la biologie nous per- mettront de proposer prochaine- ment de nouveaux traitements à nos patients au quotidien.
SÉLECTION DE MATTHIEU
Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis. Ubellacker et al. Nature.
PARTICIPANTS
Léah Mailly-Giacchetti (Paris)
Juliette Logeart (Paris)
Adrien Rousseau (Paris)
Pauline Corbeaux (Lyon)
Matthieu Delaye (Paris)
Iona Campo Le Brun (Paris)
Adrien Procureur (Paris)
Article paru dans la revue “Association pour l'Enseignement et la Recherche des Internes en Oncologie” / AERIO n°01
