AQUATIC : l’essai randomisé 100 % français qui résoud la question de l’Aspirine en association aux anticoagulants après stenting dans le syndrome coronarien chronique

Contexte

Chez de nombreux patients stentés dans le cadre d'un syndrome coronarien chronique, une anticoagulation orale prolongée est indiquée.

Pour autant, si le risque hémorragique sous anticoagulant est élevé, certains de ces patients présentent également un haut risque ischémique résiduel (diabète, insuffi- sance rénale, atteinte pluritronculaire, procédures complexes, ou maladie artérielle périphérique). Déterminer le schéma antithrombotique optimal dans cette population reste un déficlinique (1).

Les données disponibles proviennent surtout d'études ouvertes, menées chez des patients à plus faible risque ischémique et dans des populations asiatiques (2-5). L'essai AQUATIC, présenté à l'ESC 2025 et publié dans le NEJM, a été conçu pour combler ce manque de données robustes (6).

Méthodes

AQUATIC est un essai français, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, mené dans 51 hôpitaux (7).

• Plan de l'étude : patients randomisés 1:1 entre aspirine 100 mg/j + anticoagulant oral ou placebo + anticoagulant oral. La randomisation a été stratifiée selon le centre, le type d'anticoagulant (AOD ou AVK) et le traitement antithrombotique reçu à l'inclusion (patients déjà sous anticoagulant + aspirine versus patients sous anticoagulant seul). 
• Critère principal d'efficacité : composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, embolie systémique, revascularisation coronaire ou ischémie aiguë de membre. 
• Critère principal de sécurité : hémorragie majeure selon la définition ISTH (hémorragie fatale ou saignement intracrânien ou perte de supérieur à 5g/dL d'hémoglobine). 
• Nombre de sujets nécessaires : 2000 patients pour détecter une réduction relative de 25 % des événements ischémiques avec l'aspirine, mais l'essai a été interrompu prématurément après 872 inclusions en raison d'un excès de mortalité dans le groupe aspirine. 
• Suivi : visites semestrielles, durée minimale prévue de 24 mois (durée médiane observée 2,2 ans).

Résultats

De mai 2020 à avril 2024, un total de 872 patients ont été inclus et randomisés : 433 dans le bras aspirine et 439 dans le bras placebo. L'âge moyen était de 71,7 ans et 85 % étaient des hommes. La population était à l'image de la pratique clinique : 72 % avaient un antécédent d'infarctus du myocarde, 37 % étaient diabétiques, 27 % présentaient une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieur à 50 ml/min), 14 % une artériopathie périphérique et 27 % une insuffisance cardiaque.

La majorité des patients (89 %) étaient anticoagulés pour une fibrillation atriale avec un score CHA2DS2-VASc médian de 4. Parmi eux, 89,7 % recevaient un anticoagulant oral direct (62 % apixaban, 25 % rivaroxaban, 3 % dabigatran) et 10 % un antivitamine K. Le délai médian depuis la dernière angioplastie était de 3 ans, et 27,7 % des patients avaient eu une PCI dans les 6 à 12 mois précédant leur inclusion.

Concernant les critères d'efficacité, l'événement primaire composite est survenu chez 16,9 % des patients du groupe aspirine contre 12,1 % dans le groupe placebo (HR 1,53 ; IC95 % 1,07–2,18 ; p=0,02). La mortalité toutes causes était plus élevée sous aspirine (13,4 % vs 8,4 % ; HR 1,72 ; IC95 % 1,14–2,58 ; p=0,01), tout comme la mortalité cardiovasculaire (7,6 % vs 4,3 % ; HR 1,90 ; IC95 % 1,07–3,35). Les événements athérothrombotiques isolés concernaient 10,6 % des patients sous aspirine et 9,1 % sous placebo (HR 1,27 ; IC95 % 0,83–1,95). La thrombose de stent est restée rare avec un cas rapporté dans chaque groupe.

Sur le plan de la sécurité, les hémorragies majeures selon la définition ISTH étaient significativement plus fréquentes sous aspirine (10,2 % vs 3,4 % ; HR 3,35 ; IC95 % 1,87–6,00 ; p inférieur à 0,001). Tout type de saignement était également plus fréquent (16,2 % vs 9,3 % ; HR 1,97 ; IC95 % 1,34–2,89). Enfin, le nombre total d'évènements indésirables graves était de 467 dans le groupe aspirine contre 395 dans le groupe placebo.

Discussion

L'essai AQUATIC est la première étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, à évaluer l'ajout d'aspirine chez des patients coronariens chroniques après l'implantation d'un stent coronaire sous anticoagulation prolongée.

Les points forts incluent un design rigoureux, une population enrichie à haut risque, et l'inclusion à la fois de patients initiant l'aspirine et de patients déjà traités. La forte proportion de patients avec fibrillation atriale (près de 90 %) rend les résultats directement applicables à cette population fréquente ; leur extrapolation aux indications plus rares de l'anticoagulation (valves mécaniques, maladie veineuse thrombo-embolique) reste en revanche limitée.

AQUATIC confirme, dans une population européenne à haut risque ischémique, les résultats des essais asiatiques antérieurs et démontre que l'aspirine augmente à la fois les complications cardiovasculaires, la mortalité et les saignements majeurs. Ces résultats s'inscrivent dans la continuité des grands essais asiatiques tels qu'AFIRE, OAC-ALONE, EPIC-CAD ou encore PRAEDO-AF, qui avaient déjà suggéré qu'une stratégie de monothérapie par anticoagulant était au moins aussi efficace, et souvent plus sûre, que l'association avec un antiagrégant (Tableau 1) (2–5). Toutefois, ces études étaient pour la plupart ouvertes, menées dans des populations à plus faible risque, et parfois limitées par un recrutement insuffisant ou un arrêt prématuré, tous les patients n'ayant pas de stent. Ces études ont inclus des populations asiatiques qui ne présentent pas les mêmes risques athéro-thrombotiques et hémorragiques.

En comparaison, AQUATIC se distingue par son design rigoureux en double aveugle, sa réalisation multicentrique en France et l'inclusion d'une population européenne enrichie en patients à haut risque ischémique. Contrairement à AFIRE, où le bénéfice de la monothérapie était surtout porté par une réduction des hémorragies, AQUATIC met également en évidence une aggravation du risque ischémique et de la mortalité sous aspirine (2). Ce constat confère à ses résultats une portée particulièrement forte pour les futures recommandations internationales.

Certaines limites de l'étude doivent également être soulignées. D'abord, les inclusions ont été assez lentes avec seulement 800 patients sur 4 ans, en partie à cause de la pandémie de COVID-19 qui a freiné l'activité de recherche clinique et l'accès des coronariens stables aux hôpitaux. Mais il n'y a pas de différences avec le reste des patients inclus en post covid. Ensuite, 10 % des participants ont retiré leur consentement ou ont été perdus de vue, ce qui est plus élevé que dans la majorité des essais contemporains, mais ces patients ont tous permis d'utiliser leurs données déjà collectées. De plus, l'arrêt prématuré pour excès de mortalité réduit la puissance de certaines analyses. Enfin, si 30 % des patients avaient eu une angioplastie dans l'année précédant l'inclusion, le délai pour les 70 % restants était en médiane de 3 ans, comme dans les précédentes études.

Conclusion

En résumé, AQUATIC apporte des preuves solides et inédites contre l'utilisation à long terme de l'aspirine en plus d'un anticoagulant chez les patients coronariens chroniques à haut risque ischémique. Ces résultats devraient guider une révision des futures recommandations européennes et internationales.

Points clés

• Premier essai français, multicentrique, randomisé et en double aveugle, évaluant l'ajout d'aspirine à long terme chez des patients coronariens chroniques anticoagulés à haut risque ischémique. 
• L'aspirine a été associée à une augmentation significative des événements cardiovasculaires, de la mortalité et des hémorragies majeures, sans bénéfice ischémique. 
• L'essai a été arrêté prématurément en raison d'un excès de décès dans le groupe aspirine. 
• Ces résultats confirment les données asiatiques dans une population européenne à haut risque, et appellent à éviter l'association aspirine à long terme + anticoagulant dans ce contexte.