D'après la communication du Dr Christine DO CAO
Dr DO CAO nous propose un retour sur les avancées de 2025 dans la prise en charge des tumeurs neuro-endocrines, à partir de recherches translationnelles, cohortes et méta analyses de 2024-2025.
Contexte : Les tumeurs neuroendocrines évoquées ci-dessous peuvent être isolées, mais doivent systématiquement faire penser à rechercher d'autres atteintes pouvant s'intégrer dans une NEM 1 ou une NEM2 (cf. tableaux).
Les cancers médullaires de la thyroïde
Une fois la suspicion de CMT confirmée par le dosage de calcitonine, le geste chirurgical est décidé selon le bilan d'extension pré-thérapeutique (recherche d'hypoparathyroïdie et de phéochromocytomes pouvant s'intégrer dans une NEM2A) et les atteintes ganglionnaires visualisées à l'échographie. ¼ des CMT surviennent dans le cadre d'une NEM2. Le curage latéral bilatéral est réalisé selon la calcitonine ou l'envahissement des ganglions centraux.
CMT : comment mieux orienter le geste chirurgical ?
Jager et al. Cancer Imaging, 2025
Étude réalisée sur 175 patients opérés de thyroïdectomie (89 %) avec curage central (80 %) et latéral (33 %) chez qui était réalisés 35 TEP-FDG et 33 TEPFDOPA dans les 8 mois pré-opératoires. Les meilleurs examens pour prédire l'atteinte étaient pour le compartiment :
• Central : TDM, échographie et TEP-FDOPA.
• Latéral : TEP-FDG et TEP-FDOPA.
- Les imageries fonctionnelles ont une meilleure valeur prédictive positive et négative pour le compartiment ganglionnaire latéral : à envisager dans le bilan pré-opératoire en plus du scanner et de l'échographie surtout si le taux de calcitonine est élevée.
Niederle et al. Ann Surg Oncol, 2025 (en accord avec Machens et Dralle, Endocrine 2025)
Une étude prospective de 306 patients atteints de CMT montre que la réaction fibreuse desmoplasique stromale est corrélée à l'atteinte ganglionnaire (dans les 20 % sans atteinte fibreuse de leur cohorte, aucun n'avait une atteinte ganglionnaire et donc le curage était inutile).
- Ils proposent en premier lieu, une décision du type de chirurgie selon la réaction desmoplasique évaluée en per-opératoire :
• Arrêt de la chirurgie si pas d'atteinte desmoplasique.
• Si atteinte desmoplasique, adapter le geste ganglionnaire au taux de calcitonine.
Cela permettrait de réduire les curages inutiles mais la faisabilité de l'histologie extemporanée en routine reste à discuter.
CMT métastatique
3 études sur les CMT métastatiques (Behairy et al. JCEM, 2025 ; BagheriYarmand et al, Cancer Res, 2025 ; Wei Li et al, Signal Transduction and Targted Therapy 2024) montrent que le temps de doublement du volume tumoral inférieur à 1 an est un facteur pronostique majeur. Les modèles murins retrouvent qu'une mutation activatrice de RET stimule la voie pro-ostéogénique et favorise les métastases osseuses ostéoblastiques. Cela souligne l'intérêt des inhibiteurs sélectifs de RET en thérapeutique (résultats probants avec évaluation en imagerie fonctionnelle et biopsie liquide en Chine).
Les phéoparagangliomes
Prédire la génétique et l'évolution ?
L'étude prospective COMETE tactique (Drossart et al. JCEM, 2025) cherche à supposer la présence de terrain génétique et métastatique en étudiant les statuts génétiques (NGS), immunohistochimiques (SDHA, SDHB, CA9), l'analyse de TERT (pyroséquençage) et des oncométabolites et microARN (biopsie liquide).
- L'immunohistochimie SDHA+, SDHB+ et CA9- supposait l'absence de terrain génétique (non SDHx/VHL). Alors qu'un taux élevé de succinate sérique supérieur à 4,94 uM supposait un SDHx.
- Le risque de métastases était estimé par la présence du microARDN miR-483-5p et de la méthylation du promoyeir de TERT.
Les études sur les paragangliomes non métastatiques (Raber et al. EJE, 2025) montrent des patients qui rechutent même au-delà de 12 ans de suivi (17 % de rechute sur leur cohorte de 283 paragangliomes non métastatiques).
Les critères de rechute retrouvés sont l'extension extra-surrénalienne et les emboles tumoraux, nécessitant un bilan d'extension d'emblée et un suivi plus rapproché.
En pratique : un suivi prolongé des paragangliomes est indispensable.
La fusion MALM3
C'est une altération somatique rare (3-4 %), de mauvais pronostic, semblable aux mutations SDHB, avec une maladie d'emblée aggressive ou métastatique : les critères moléculaires font discuter un ciblage thérapeutique de l'angiogenèse ou l'immunothérapie. (Fishbeine et al. Nature Communications, 2019 ; Monteagudo et al. Best Practice & Res Clin Endocrinol & Metab 2024)
Traitement des formes malignes
L'essai de phase 2 SUTNET (Nasca et al. Eur J Cancer,2024), a évalué le sunitinib en discontinu versus placebo dans les paragangliomes métastatiques : efficacité sur la survie sans progression (médiane + 14 mois), ce qui confirme les résultats de l'étude FIRSTMAPP réalisée précédemment avec un schéma continu.
Une série de 6 cas de phéochromocytomes malins RET+ traitée par selpercatib montre une réponse partielle ou complète chez 4 patients/6 et une stabilisation chez les 2 autres : l'efficacité et la bonne tolérance du traitement par selpercatinib fait discuter la recherche systématique d'une mutation de RET en NGS chez les parangangliomes malins sporadiques, même si c'est une atteinte rare (Deschler-Baier et al, JCEM, 2025).
TNE gastro entéro-pancréatiques
Caractérisation tumorale
TNE grêliques
Une carte d'indentité moléculaire des TNE du grêle permet de distinguer 4 groupes corrélés au pronostic, grâce à des analyses multi-omiques réalisées sur 122 TNE du grêle opérées (Patte et al, Nat Com, 2025) : différentiation épithéliale avec ou sans infiltrat immunitaire, différenciation vésiculaire, marqueurs mésenchymateux de moins bon pronostic.
Un lien entre le profil hypométhylé et le caractère multifocal des TNE était également retrouvé.
Cette hétérogénétité tumorale moléculaire montre la nécessité de développer des outils de ciblage thérapeutique.
Grade G2 des TNE pancréatiques
Une catégorie G2a et G2b proposée selon le Ki67 (Kiemen et al, Endocr Pathol. 2025) suite à relecture de 883 lames de TNE pancréatiques opérées permet d'affiner l'analyse pronostique, en classant les TNE pancréatiques en :
• G2a : Ki67 3 à 10 % (survie à 10 ans estimée à 67 %).
• G2b : Ki67 10 à 20 % (survie à 10 ans estimée à 44 %).
Cela s'ajoute aux autres facteurs pronostic défavorables connus que sont la présence de métastases et d'atteinte ganglionnaire, l'invasion vasculaire et périneurale, la taille supérieur à 2cm et une marge R1 ou R2.
- Nécessité d'avoir le Ki précisé en valeur absolue sur les comptes rendus anatomo-pathologiques pour une meilleure caractérisation des grades G2.
Évaluation dynamique des TNE pancréatiques métastatiques traitées
L'analyse hormonale, morphologique et fonctionnelle de 21 patients traitées pour des TNE pancréatiques M1 en progression (Mollazadegan et al, J Neuroendocrinol, 2025) a été associée à des biopsies répétées pour une partie des patients : une augmentation du Ki67 était retrouvée systématiquement. 50 % des biopsies réalisées étaient reclassifiantes (grade passant de G2 à G3), dont 2/3 ont impliqué des changements thérapeutiques : ne pas hésiter à répéter les évaluations cliniques, biologiques, voir les biopsies car ces tumeurs ont une plasticité importante.
L'analyse transcriptomique en single cell (Ye et al, iScience, 2024) met en lumière la diversité clonale et l'instabilité génétique qui surviennent lorsque le Ki67 et que le grade tumoral augmentent : ceci expliquant la résistance au traitement, la progression tumorale et la dédifférenciation.
Formes syndromiques
Pour la NEM1, un consensus international d'expert avec 55 recommandations a été publiée dans le Lancet en 2025, mais les recommandations GTE, AFCE et ENDOCAN-RENATEN restent une référence.
Pour le VHL, la pénétrance des tumeurs a pu être décrite selon les 6 mutations les plus fréquentes pour établir une corrélation génotype-phénotype permettant d'adapter la prise en charge des patients selon le niveau de risque de développer des tumeurs (Gnaner et al, Endocr Related Cancer 2025).
Dans les TNE pancréatiques associées au VHL : le risque de métastases était de 24 % à 7,5 ans avec 3 facteur pronostics défavorables retrouvés dans l'étude (Muller et al, JCEM 2025).
Mutation de l'exon 1 VHL, Grade 2 (vs grade 1), taille ≥ 28 mm.
- Cela corrobore la nécessité d'exérèse chirurgicale dès 3 cm dans les recommandations actuelles.
Essais thérapeutiques prospectifs dans les formes métastatiques
• Étude CABINET, phase III Cabozantinib vs placebo qui montre une supériorité dans les TNE extra pancréatiques et mais surtout pancréatiques.
• Étude COMPETE, phase III radiothérapie interne vectorisée vs everolimus dans les TNE gastroentéropancréatiques avec une survie sans progression de 23,9 mois vs 14 respectivement.
• STARTER NET, phase III en première ligne de TNE extrapancréatiques Everolimus+Lanrétoide vs Everolimus, avec une survie sans progression doublée dans le bras Everolimus+Lanréotide.
• MGMT-NET : MGMT est une enzyme qui répare l'ADN. Lorsque l'on soumet les patients à une chimiothérapie alkylante qui dégrade l'ADN, on retrouve 51 % de réponse tumorale lorsque l'enzyme est déficiente vs 12 % de réponse tumorale lorsqu'elle est efficace.
• REGOMUNE, phase II regorafenib (ITK antiangiogénique) + avelumab (anti PD1) chez des patients avec une TNE G2-G3 en 2ème ligne ou plus, montrant des réponses prolongées possibles. L'expression de PD1 et IDO1 est associée à un moins bon pronostic : études exploratrices sur les inhibiteurs IDO1 en cours.
Cibler les récepteurs de la somatostatine SSTR dans les TNE
La Paltusotine, un analogue oral de la somatostatine, est efficace en phase II (Lukasz Hajac et al, oral session, ENETS, 2025) dans le traitement du syndrome carcinoide, notamment sur la réduction des diarrhées, confirmation par une phase III en attente.
Des pistes de traitement des hypoglycémies réfractaires avec SSTR+ dans les insulinomes malins avec le pasiréotide (60 % de contrôle chez 17 cas analysés – Vega Beyart et al, JCEM, 2025) et la radiothérapie interne vectorisée (contrôle sécrétoire complet à 93 % après 2 cures mois moyennant 27 % de toxicité hématologique G3 chez 15 cas consécutifs – Pattison et al, ERC 2025).
L'étude NETTER 2 comparant radiothérapie interne vectorisée vs octréotide chez des patients ayant des TNE gastroentéropancréatiques G2-G3 exprimant des récepteurs à la somatostatine a montré une survie sans progression supérieure avec la RIV (22,8 mois vs 8,5).
177LU-DOTATATE en traitement néoadjuvant dans des TNE pancréatiques à haut risque de récidive (Partelli et al, Cancer Medicine 2025) : la radiothérapie interne vectorisée est bien tolérée et pourrait faciliter l'exérèse des TNEP avec critères d'agressivité locale.
Résumé : Les récepteurs de la somatostatine SSTR dans les TNE peuvent être ciblés par des analogues de la SST ou de la radiothérapie interne vectorisée avec une bonne efficacité.
Une voie de signalisation cellulaire Notch/DLL3
DLL3 inhibe la signalisation de Notch et induit un phénotype cellulaire agressif, prolifératif indifférencié. Les tumeurs avec expression de DLL3 sont notamment environ 50 % des CMT de haut grade (avec réaction desmoplasique), mais aussi des TNE bronchiques et des carcinomes neuroendocrines. DLL3 est identifiable par immuno-marquage, mais des dosages solubles ou imagerie par immuno-PET sont aussi en cours de développement.
Le tarlatamab est un anticorps bispécifique ciblant DLL3 et CD3, actuellement en cours d'essais thérapeutique.
Léa CLOUAIRE
Docteur Junior EDN Grenoble
