Les lymphomes B agressifs forment un groupe hétérogène d'entités, avec une grande diversité de présentation clinique, génétique et morphologique. Au fil du temps, les classifications se sont multipliées afin d'obtenir des groupes les plus homogènes possibles, et donc les traitements les plus adaptés.
Dès 1998, l'équipe de Kramer et al. suggérait l'impact défavorable des translocations MYC/BCL2 +/- BCL6 sur le pronostic1 . Cependant, il a fallu attendre 2016 pour que la classification de l'OMS (WHO) introduise cette nouvelle entité que sont les “high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements” (HGBCL-DH/TH)2 . Les lymphomes triple hit (THL) impliquent des réarrangements dans trois gènes : MYC, BCL2 et BCL6. Les lymphomes double hit (DHL) impliquaient initialement des réarrangements dans deux gènes, le plus souvent MYC et BCL2 ou plus rarement MYC et BCL63. Plus récemment, en 2022, les HGBL/DLBCL avec réarrangement MYC/BCL6 ont été séparés des lymphomes avec réarrangement de MYC et BCL2 ou MYC et BCL2 et BCL6 par les différents groupes consensus d'anatomopathologie de l'ICC et de l'OMS.
Origines, différences et similitudes entre les lymphomes double hit et triple hit
Les lymphomes double-hit ont le plus souvent une signature épigénétique et immuno-phénotypique compatible avec une origine centro-germinative4. Les cellules B du centre germinatif sont des cellules B matures qui subissent des hypermutations somatiques des gènes des immunoglobulines4,5.
Les lymphomes triple-hit, en plus des réarrangements MYC et BCL2, incluent des réarrangements de BCL6.
Les lymphomes DH-BCL2 et THL sont similaires dans leur expression clinico-biologique, à savoir une évolution rapide, un taux de LDH élevé, une présentation extra-nodale plus fréquente, une mauvaise réponse au traitement de première ligne et un risque plus élevé de rechute neuro-méningée1, 6.
À intensité de traitement similaire, il n'y a pas de différence pronostique entre DH/TH, renforçant l'idée d'une translocation « passagère » de BCL6 qui ne grève pas l'évolution clinique7–9.
Un retour sur l'anatomopathologie
En 2008, pour caractériser les lymphomes B agressifs dont la distinction anatomopathologique entre DLBCL et lymphome de Burkitt (BL) restait complexe à déterminer, l'OMS a introduit les “B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and BL” (BCLU)10.
Par la suite, les études sur l'impact défavorable d'un réarrangement MYC et BCL2/BCL6 se sont accumulées avec la démocratisation de la méthode "Break-apart" FISH à partir des années 2010. Elle a donc permis d'accumuler des études montrant l'impact défavorable des réarrangements MYC et BCL2/BCL611.
Les lymphomes de haut grade avec réarrangement de MYC et BCL2 +/- BCL6 ont été identifiés comme très agressifs présentant des caractéristiques transcriptionnelles intermédiaires entre les DLBCL et les lymphomes de Burkitt. Ils sont souvent associés à un pronostic défavorable avec une résistance aux traitements conventionnels12, 13. Enfin, en plus de leur réarrangements, ils possèdent des mutations récurrentes du gène ID3 (Inhibitor of DNA Binding 3), une protéine jouant un rôle crucial dans la régulation du cycle cellulaire. Elle inhibe les facteurs de transcription E-protéines, empêchant ainsi la différenciation et favorisant la prolifération cellulaire. Sa mutation (perte de fonction) conduit à une prolifération cellulaire accrue et une résistance à l'apoptose14. Devant ces avancées, en 2016 la classification OMS a introduit une nouvelle catégorie les “high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements”2 .
Figure 1 : Algorithme de classification des lymphomes B agressifs selon les réarrangements MYC, BCL2 et BCL6. G : configuration germinale. R : réarrangement. Adapté d'algorithme WHO-HAEM5.
En 2022, les classifications OMS et ICC précisent et nuancent cette catégorie (Figure 1). En effet, la classification OMS 2022, redéfinit 3 sousgroupes :
• Les DLBCL-NOS (Lymphome B diffus à grandes cellules, non autrement spécifié)
Ces lymphomes possèdent de grandes cellules B avec un noyau de taille égale ou supérieure à celui d'un histiocyte ou deux fois la taille d'un lymphocyte normal. Au sein duquel on distingue deux sous-types moléculaires : Activated B-Cell type (ABC) et Germinal Center B-cell type (GCB) de localisation principalement lymphatique15.
• HGBL-NOS (Lymphome B de haut grade, non autrement spécifié)
On y retrouve des cellules avec des caractéristiques de haut grade (cellules le plus souvent de taille moyenne ou plus rarement de grande taille), souvent avec une morphologie blastoïde ou de type Burkitt, de phénotype centro-germinatif dans la majorité des cas (GCB) et avec une présentation clinique disséminée agressive, impliquant les organes extra-nodaux15.
• DLBCL/ HGBL-MYC/BCL2 (Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ ou BCL6)
Ils présentent les mêmes caractéristiques morphologiques de haut grade mais également les réarrangements des gènes MYC et BCL2 et parfois également BCL6 (TH) et d'expression génique centro-germinatif seul. Ils partagent des caractéristiques génétiques et moléculaires avec les lymphomes folliculaires : des mutations somatiques dans des gènes tels que ID3, EZH2 et CREBBP ; des niveaux élevés d'expression des protéines MYC, BCL2 et BCL6 ; l'activation des voies de signalisation impliquant NF-kB et PI3K/AKT/ Mtor12, 16, 17. Ils partagent également des caractéristiques génétiques et moléculaires avec les lymphomes de Burkitt : une activation des voies de signalisation impliquant MYC et des mutations dans des gènes tels que ID3, TCF3 et CCND34, 15, 18.
La classification OMS reclasse également les DLBCL et les HGBL avec réarrangement MYC et BCL6 dans les DLBCL, NOS et les HGBL, NOS en fonction de leurs caractéristiques cytologiques et au vu de leurs profils génétiques et mutationnels très variables et de leurs pronostics moins défavorables que les DLBCL/ HGBL-MYC/BCL215.
L'ICC quant à elle, au vu du manque de données, garde dans sa classification les DLBCL/HGBCL-DH-BCL6 comme une catégorie provisoire à part dans le but d'étayer les recherches19.
Spécificités moléculaires et cytogénétiques
Ces lymphomes nécessitent la réalisation d'une hybridation in situ fluorescente (FISH) pour détecter les translocations13, 20. Pour rappel, les lymphomes présentent ainsi des caractéristiques intermédiaires entre DLBCL et LB, avec des réarrangements de MYC et BCL2 et/ou BCL64, 5.
Les gènes MYC/BCL2 et BCL6 sont des proto-oncogènes qui une fois mutés ou surexprimés peuvent devenir oncogènes. Ils codent pour des protéines :
Protéine MYC : C'est un facteur de transcription impliqué dans la régulation génique du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN, le métabolisme, la synthèse protéique et la réponse au stress en interagissant avec la voie de signalisation p534.
Protéine BCL2 : C'est une protéine anti-apoptotique, associée à un avantage de survie4.
Protéine BCL6 : C'est un répresseur de transcription dans les cellules germinales, lié à la réponse aux lésions de l'ADN4.
Les altérations génétiques des lymphomes DH-BCL2 et TH ont tendance à être associées à des altérations de facteurs de régulation épigénétique tels que EZH2 (régulation du cycle cellulaire et de la prolifération) et CREBBP (acétylation des histones, régulation de la transcription, réparation de l'ADN)6.
Enfin, si les patients DH-BCL2 et TH ont des caractéristiques clinico-biologiques similaires, il n'en est pas de même pour les DH-BCL6 dont les caractéristiques se rapprochent plus de celles d'un DLBCL. Leur pronostic est donc bien moins péjoratif, ce qui leur a valu d'être rapprochés des DLBCL dans la classification OMS 2022 (fi gure 2)1, 6, 15, 21.
Figure 2 : (A) survie sans progression et survie globale après traitement des patients avec un lymphome double hit (DH) ou triple hit (TH) sans distinction (A). Survie sans progression et survie globale des patients atteints de lymphomes double-hitBCl2 ; double hit-BCl6 et triple-hit (B). Inspiré de « Aggressive lymphomas : clinical and epidemiological » par Yge Shen et al.
Les translocations MYC(8q24), BCl2(18q21) et/ou BCl6 (3q27) sont les plus fréquentes2 . Cependant, en FISH (par méthode break-appart), il n'est pas possible de distinguer précisément les gènes impliqués dans les translocations MYC, BCL2 et BCL6. En conséquence, les translocations ne sont pas différenciées, ce qui pourrait masquer des sous-catégories distinctes dont les impacts pronostiques varient20, 22. L'utilisation de techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS) pourrait révéler ces sous-catégories et leurs implications pronostiques spécifiques.
L'article "Genetics and Pathogenesis of Diffuse Large B-Cell Lymphoma" de Roland Schmitz et al., publié en 2018, apporte un éclairage crucial sur cette question. Les auteurs proposent une nouvelle classification génétique des lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) basée sur des techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS). Cette classification permet d'identifier des sous-catégories distinctes avec des implications pronostiques spécifiques, bien que l'utilisation du NGS implique un coût très important pour un apport modeste au niveau populationnel23.
Un dernier point important : le partenaire de translocation de MYC est un gène codant pour une Ig dans environ la moitié des cas et concerne des patients significativement plus âgés, avec plus d'atteintes extranodales et moins de signes B. Cette association significativement est associée avec de moins bonnes OS et PFS (indépendamment de l'IPSS et de la classification de Hans)(Figure 3)24, 25.
Figure 3 : (A) survie sans progression-et (B) survie globale des patients porteurs de DLBCL sans réarrangement de cMYC (MYC non muté), avec réarrangement de cMYC seul (simple hit) dont le partenaire est ou pas une immunoglobuline (avec Ig/non Ig), MYC douple/triple hit dont le partenaire est ou pas une immunoglobuline. Inspiré de « Prognostic Significance of MYC Rearrangement and Translocation Partner in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Study by the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium », Rosenwald et al.
Différences HGBL-DH/TH et lymphomes doubles expresseurs (DE)
Les lymphomes B double-hit (DH) et triple-hit (TH) sont une entité distincte des lymphomes double-expresseurs (DE). Les DLBCL DE n'ont pas de réarrangement génétique mais sont caractérisés par une surexpression des protéines MYC et BCL2 sur les cellules du lymphome mis en évidence par l'immunohistochimie (la plupart des études utilisent un cut-off MYC supérieure ou égale à 40 % et BCL2 supérieure ou égale à 50-70 %)4,13,26. Les lymphomes double-expresseurs sont plus fréquents que les DH/TH. Ainsi la surexpression de la protéine cMYC concerne 30 à 50 % des DLBCL avec seulement dans 20 à 35 % des cas une surexpression concomitante de BCL2. Ils sont prédominant dans les DLBCL ABC6.
Cette distinction garde son importance puisque en l'absence de critère pronostique péjoratif par rapport aux lymphomes DH/TH et aux DLBCL non DE, il n'y a pas lieu d'individualiser ces entités en catégorie à part entière7, 8.
Figure 4 : Survie sans progression et survie globale avec ou sans autogreffe des patients traités par R-DA-EPOCH ou R-CHOP en première ligne. Inspiré de « Aggressive lymphomas : clinical and epidemiological » par Yge Shen et al.
Options de Traitement
En raison du caractère agressif de ces lymphomes de haut grade et du potentiel de résistance au traitement, le traitement habituel par R-CHOP est souvent décevant chez ces patients avec une survie sans progression (PFS) et une survie globale (OS) à 4 ans respectivement estimées à 67 % et 68 %27. L'hypothèse suivante était d'ajouter une intensification/autogreffe au traitement par R-CHOP, avec un bénéfice sur la PFS à 86 % et sur l'OS à 88 %. Cependant, cela reste critiquable puisque l'intensification, dans une population de facto très sélectionnée, est associée à de meilleurs taux de PFS/OS27.
L'étude prospective multicentrique de Dunleavy et al. (2021) a suggéré l'intérêt d'une chimiothérapie intensive par R-DA-EPOCH ou R-CODOXM/R-IVAC avec des taux de PFS et d'OS à 4 ans respectivement de 73 % et 55 %.
D'autres études rétrospectives se sont intéressées à l'intérêt de ces chimiothérapies intensives (R-CODOX-M/R-IVAC). L'équipe de Kamali et al. (2024) retrouvait parmi 311 patients atteints d'HGBCL DH/TH, une PFS médiane de 21 mois et une OS médiane de 31 mois28. Des médianes un peu supérieures à celle de l'étude rétrospective de Oki et al. (2014) dans laquelle, parmi 129 traités par R-CODOX-M/R-IVAC, la PFS et l'OS médianes étaient respectivement de 18 mois et 24 mois29. Cependant, l'étude de Dunleavy (2021) a montré que les chimiothérapies intensives R-CODOX-M/R-IVAC, bien qu'elles puissent offrir des bénéfices, présentent une toxicité significative avec un surrisque de mortalité, incluant des nausées, vomissements, infections, fatigue, et aplasie30.
Ainsi en 2025, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ne change cependant pas de ligne directrice par rapport à 2024, à savoir qu'elle privilégie un traitement par R-Da-EPOCH en première intention. Les traitements par R-HyperCVAD, R-CODOX-M/R-IVAC restent une option intéressante d'après eux, à condition de bien prendre en compte les comorbidités du patient et le risque de toxicité accru. Le traitement par R-CHOP doit être réservé à des patients avec un score IPI inférieure à 2. Quant aux patients fragiles/âgés, il n'y a pas de traitement adapté optimal et le R-mini-CHOP semble toujours l'option la plus sûre pour le moment (NCCN).
En France, cependant, il n'existe pas encore de recommandations officielles pour le traitement de première ligne des lymphomes B de haut grade avec réarrangements double-hit et triple-hit. En effet, en l'absence de preuve évidente (et avec des comparaisons inter-études impossibles), aucune recommandation forte ne peut être faite entre R-DA-EPOCH et R-CHOP.
Les stratégies se fondent sur les recommandations internationales. Ainsi alors que certains centres basent leurs pratiques sur les recommandations américaines, d'autres utilisent en première ligne une chimiothérapie par R-CHOP-Méthotrexate. Cette option veut que, par la bonne diffusion méningée du méthotrexate, on diminue le risque de rechute neuroméningée via son apport31. Mais le point crucial reste la surveillance attentive de ces patients pour détecter la survenue d'une chimiorésistance.
Il n'y a, à ce jour, aucune étude qui compare l'efficacité de ces 2 stratégies dans les HGBL DH/TH.
Dans la plupart des centres, l'idée est de consolider la première ligne par une intensification autogreffe (figure 4)6.
La survie après rechute est particulièrement faible car les thérapies de sauvetage restent mal codifiées et souvent inefficaces. Ainsi, il n'existe pas de grande étude prospective randomisée avec un bon niveau de preuve montrant l'efficacité des CAR-T Cells sur cette population spécifique de lymphome B de haut grade. Cependant on note 2 études qui se sont intéressées à la question. En 2020, une étude a suivi 14 patients atteints de DH. Huit patients ont été traités par CAR T-cell seul et six patients ont été traités par CAR T-cell suivi d'une autogreffe. Trois mois après le traitement CAR T-cell, 83,3 % des patients ont répondu au traitement (25 % de réponses complètes et 58,3 % de réponses partielles). La survie globale (OS) à un an était de 75,0 % et la survie sans progression (PFS) était de 63,96 %32. Une seconde étude multicohorte rétrospective de 2022, dont l'objectif était d'évaluer les schémas d'utilisation et les résultats de l'autogreffe et des CAR T chez les patients atteints de DLBCL réfractaire/récidivant avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6. Les patients DH/TH avaient une survie globale réelle inférieure dans les suites de l'autogreffe en deuxième ligne (rwOS 28 mois), comparés aux patients non-DH/TH (rwOS 96 mois) (données ajustées sur l'âge, le stade Ann Arbor, le nombre de sites extranodaux, le caractère transformé ; HR 2,35). Chez les patients traités par CAR T-cells en 3e ligne ou plus (45 patients non-DH/TH vs 6 patients DHL-TH), le statut DHL/THL n'influençait pas significativement la rwOS après ajustement, avec un HR ajusté de 1,7 pour les DHL/THL33. L'utilisation des CAR T-cell semble donc améliorer le pronostic à long terme des patients atteints de lymphomes DH32. Ils restent donc dans la plupart des centres l'option de choix en cas de maladie réfractaire ou en rechute précoce (inférieur 12mois).
La piste des inhibiteurs de BCL2 a été récemment explorée mais rapidement abandonnée. L'étude randomisée de phase II/III (Alliance A051701) cherchait à évaluer l'efficacité de la chimiothérapie DA-EPOCH-R avec ou sans Vénétoclax chez des patients atteints de lymphome double hit non traités auparavant. Les résultats initiaux ont montré que l'ajout de Vénétoclax entraînait une mortalité accrue liée au traitement, ce qui a conduit à l'arrêt anticipé de cette étude34.
L'ajout d'inhibiteurs de la protéine BET ou de Nivolumab aux polychimiothérapies classiques sont également des pistes en cours d'exploration dans cette population de lymphomes agressifs35–37.
Atteinte du SNC
Les HGBL DH/TH ont un risque accru de dissémination neuro-méningée. L'étude rétrospective de Savage KJ montre une incidence de 4-7 % d'atteinte du SNC dans les lymphomes double-hit38. L'étude rétrospective du MD Anderson, quant à elle, rapporte un risque cumulé sur 13 ans de 13 % d'atteinte du SNC des DH (vs 0,6 % à 2 ans pour les DLBCL avec CNS-IPI 0-1 ; vs 3,4 % à 2 ans pour le DLBCL avec CNS-IPI 2-3 ; vs 10,2 % à 2 ans pour les DLBCL avec CNS-IPI 4-6)29,39. Il est recommandé de réaliser une ponction lombaire au diagnostic pour tous les patients atteints de lymphome DH et TH dans le cadre de leur stadification initiale en association avec un immunophénotypage, et le dosage IL6 et IL10 plus ou moins associé à la réalisation d'une IRM. Un traitement prophylactique par chimiothérapie du SNC peut être recommandé pour les patients avec atteinte neuroméningée, afin de réduire le risque de rechute neuro-méningée30, 40.
Messages clés
• Les HGBCL DH/TH concernent les lymphomes B agressifs avec réarrangement cMYC et BCL2 +/- BCL6.
• La classification OMS 2022 a redéfini les DH/TH en DLBCL/ HGBL-MYC/BCL2 (Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6) et reclassifié les DLBCL/HGBL-DH-BCL6 dans leurs catégories DLBCL/HGBL NOS respectives.
• La classification ICC 2022 garde les DLBCL/HGBL-DH-BCL6 comme catégorie provisoire dans un but de mieux valider dans le futur si elles peuvent constituer une catégorie différente des DLBCL NOS.
• Ce sont des lymphomes agressifs avec un mauvais pronostic et plus de résistance au traitement.
• Les translocations MYC(8q24), BCl2(18q21) et/ou BCl6 (3q27) sont les plus fréquentes dans les limites de la technique FISH.
• Ils ne sont pas à confondre avec les lymphomes doubles expresseurs qui concernent les lymphomes avec double expression des protéines cMYC et BCL2.
• Les HGBCL-DH/TH présentent un taux plus important d'atteinte neuro-méningée et la PL au diagnostic ou lors de la rechute est primordiale.
• Il n'y a pas de recommandations offi cielles de traitement de première ligne en France mais la plupart des centres basent leur traitement sur des polychimiothérapie intensive avec des molécules pénétrant la barrière hémato-encéphalique : R-Da-EPOCH ou R-CHOP-Méthotrexate.
• Malgré l'absence d'étude avec un niveau de preuve suffisant dans cette catégorie de lymphomes B agressifs en rechute précoce ou réfractaire, les CAR-T Cells semblent être la 2é ligne de choix.
Merci aux professeurs Benoit Tessoulin et Thierry Molina pour leur relecture.
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Ambre DENINIOLLE
Interne en Hématologie clinique des Antilles-Guyane, en exercice au CHU de Nantes
Avec la relecture des
Professeurs Benoit TESSOULIN et Thierry MOLINA
