Revue de la littérature
L'atteinte neuro-méningée des leucémies aiguës myéloïdes est une complication redoutable, largement sous-estimée en raison de l'absence de dépistage systématique. Cette revue analyse l'épidémiologie et les mécanismes physiopathologiques complexes d'infiltration du système nerveux central. Elle s'intéresse aussi aux stratégies diagnostiques et thérapeutiques actuelles de cette atteinte extramédullaire au pronostic sombre.
Épidémiologie
Fréquence de l'infiltration neuro-méningée chez les patients atteints de LAM
Il est difficile de déterminer la fréquence réelle de l'atteinte neuro méningée dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), principalement en raison de l'absence de dépistage systématique et de la proportion importante d'atteintes asymptomatiques.
L'hétérogénéité méthodologique entre les différentes études contribue à la grande variabilité des taux rapportés dans la littérature.
Dans les études rétrospectives centrées sur les patients symptomatiques, la fréquence de l'atteinte neuro-méningée rapportée reste faible, inférieure à 5 % (1–3).
À l'inverse, lorsque la recherche d'une atteinte neuro-méningée par ponction lombaire (PL) est réalisée de manière systématique au moment du diagnostic, la fréquence observée est considérablement plus élevée.
L'étude de Virijevic et al. (4) illustre parfaitement cette problématique. 183 patients avaient bénéficié d'une PL au moment du diagnostic, soit devant des symptômes évocateurs soit devant la présence d'au moins un critère de haut risque (atteinte extramédullaire, LDH supérieure ou égale à 450 U/L, hyperleucocytose supérieure ou égale à 30 G/L, phénotype monocytaire ou myélomonocytaire, expression du CD56, mutation de FLT3-ITD ou TKD, et LAM CBF). Dans cette cohorte, les 8 patients symptomatiques (4,4 %) présentaient tous une atteinte neuro- méningée. Parmi les 175 patients asymptomatiques à haut risque ayant bénéficié d'une PL au diagnostic, 73 d'entre eux (44,3 %) présentaient une infiltration du liquide céphalo-rachidien (LCR), soulignant ainsi la fréquence élevée de ces atteintes asymptomatiques.
De manière similaire, l'étude de Rozovski et al. (5) analysait, dans une première partie rétrospective, les patients chez qui une PL avait été réalisée uniquement en cas de suspicion clinique. Chez ces patients, la fréquence de l'atteinte neuro-méningée était de 3,3 % (45 patients sur 1370). Dans une seconde partie, prospective, portant sur 42 patients asymptomatiques chez qui la PL était réalisée de manière systématique, le taux d'atteinte neuro-méningée observé était de 19 %.
Une autre étude (6) confirme ces observations avec un taux encore plus élevé de 32 % d'atteinte neuro-méningée lorsque la ponction lombaire est réalisée de manière systématique.
Les données autopsiques historiques (7) démontrent la présence d'une infiltration du système nerveux central (SNC) chez 45 % des patients décédés de LAM, ce qui corrobore la sous-estimation de la fréquence réelle de cette atteinte.
Facteurs prédictifs de l'atteinte neuro-méningée
Devant la fréquence élevée de l'atteinte asymptomatique du SNC, il est important de déterminer les facteurs de risque afin de proposer un dépistage ciblé à ces patients.
Parmi les facteurs liés au patient, un âge jeune (inférieure ou égale à 45 ans) (2) est associé à une fréquence plus élevée d'atteinte du SNC, comme en témoigne notamment la fréquence plus élevée de l'atteinte neuro-méningée dans les LAM de l'enfant (8).
Parmi les facteurs biologiques, l'hyperleucocytose au diagnostic (2, 4, 9, 10), les LDH fortement augmentés (supérieurs à 100 UI/L) (10), les sous-types cytologiques M4 et M5 (1–3, 9, 11, 12), ainsi que l'expression du CD56 à la surface des blastes (9), sont tous associés à l'atteinte cérébrale.
LILRB4 (leukocyte immunoglobulin- like receptor subfamily B-4), est une protéine transmembranaire exprimée par les cellules hématopoïétiques. Elle porte des domaines extracellulaires de type immunoglobuline et des motifs inhibiteurs intracellulaires (ITIMs), qui sont tous deux des médiateurs de l'infiltration leucémique (13,14). Son expression à la surface des blastes est également fortement associée à l'atteinte du système nerveux central (SNC+), avec 91 % des patients SNC+ qui l'expriment contre 38 % des patients SNC- et un rapport de risque (OR) de 16,46 (15).
La présence d'une autre atteinte extra-médullaire est également associée à une fréquence accrue d'envahissement neuro-méningée (9).
Certains sous-types cytogénétiques et moléculaires de LAM sont plus associés à l'atteinte du SNC : l'inv(16) (8, 10), les anomalies du chromosome 11 (11q23 impliquant MLL) (9, 10), la trisomie 8 (10) ainsi que la mutation FLT3-ITD (16) associée ou non à une co-mutation de NPM1 (17).
L'atteinte cérébrale est également plus fréquente chez les patients en rechute, avec une fréquence comprise entre 5 et 10 % (9).
Impact pronostic de l'atteinte neuro-méningée
L'envahissement neuro-méningé est généralement considéré comme un facteur pronostique péjoratif chez les patients atteints de LAM. Cependant, les études disponibles présentent des résultats contradictoires, de nombreuses études n'établissant pas d'impact statistiquement significatif sur la réponse thérapeutique ou la survie globale, malgré des tendances défavorables (1, 2, 4, 8, 9). Cette apparente contradiction s'explique en partie par l'hétérogénéité méthodologique des études et par la faible puissance statistique due aux effectifs réduits de patients présentant une atteinte neuro-méningée. Néanmoins, une méta-analyse récente portant sur 12 études rétrospectives (18) apporte des éléments de réponse à cette controverse.
L'atteinte neuro-méningée constitue un facteur pronostique indépendant péjoratif, avec une augmentation significative de 34 % du risque de décès (HR = 1,34). Cette méta-analyse confirme donc l'impact pronostique délétère de l'envahissement du SNC dans les LAM, ce qui justifie une surveillance renforcée et des stratégies thérapeutiques adaptées pour cette population de patients à haut risque.
Physiopathologie
L'infiltration du SNC par les blastes de LAM résulte d'un processus en deux étapes : l'extravasation des blastes depuis la niche médullaire vers la circulation systémique, puis leur passage à travers les barrières neurovasculaires spécialisées pour atteindre le système nerveux central (19).
Mécanismes d'extravasation et d'infiltration
Les blastes leucémiques exploitent des particularités anatomiques facilitant leur migration. Au niveau médullaire, la membrane basale discontinue des sinusoïdes (20) et la couverture cellulaire réduite de l'adventice (21, 22) constituent des sites de passage privilégiés. De manière analogue, les fenestrations physiologiques du SNC (espaces de Virchow-Robin, plexus choroïde) offrent des points d'entrée ver le système nerveux central (19).
L'extravasation médullaire et l'infiltration du SNC partagent des mécanismes moléculaires communs impliquant trois systèmes principaux :
- • Chimiotactisme : L'expression constitutive de CXCR4 par les blastes (23), particulièrement marquée dans les sous-types monocytaires M4 et M5, leur permet de répondre aux gradients de SDF-1 (24) présents dans la circulation systémique et le microenvironnement du SNC.
• Cascade d'adhésion cellulaire : Une série d'interactions coordonnées facilite la migration transendothéliale. La L-sélectine initie l'adhésion faible et le "rolling" cellulaire (25, 26), puis les interactions LFA-1/ICAM-1 (27) et CD49d/VCAM-1 (19) permettent l'adhésion ferme et le passage transmembranaire. Le CD31 (PECAM-1) facilite spécifiquement la diapédèse transendothéliale (28, 29), tandis que l'expression du CD56 (NCAM) favorise l'interaction avec les cellules gliales une fois dans le SNC (9).
• Dégradation matricielle : Les métalloprotéases matricielles (MMP-2 et MMP-9) et l'élastase leucocytaire, surexprimées dans les blastes de LAM (30, 31), dégradent les composants de la matrice extracellulaire et des membranes basales, facilitant ainsi les traversées successives des barrières hémato-médullaire puis neurovasculaires.
Voies de dissémination vers le SNC
La dissémination hématogène constitue la voie principale d'atteinte du SNC. Les blastes peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique via les espaces périvasculaires de Virchow-Robin (32), passer la barrière hémato-LCR par les fenestrations du plexus choroïde (33), ou infiltrer la barrière arachnoïde-LCR par migration trans-endothéliale au niveau des vaisseaux duraux (34).
Des voies alternatives existent également : l'extension directe via les veines-ponts reliant la circulation systémique aux sinus veineux duraux (35), et la dissémination lymphatique impliquant un flux rétrograde du LCR à travers le système lymphatique méningé après obstruction par les blastes (19).
Mécanismes d'échappement immunitaire
Une fois dans le SNC, les blastes leucémiques bénéficient d'un environnement immunotolérant. LILRB4, fortement exprimé par les blastes à différenciation monocytaire (14), joue un rôle central dans cet échappement en interagissant avec la protéine APOE, entraînant une suppression de la réponse immunitaire locale et favorisant ainsi la survie des cellules leucémiques dans le microenvironnement du SNC (13).
Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques de l'infi ltration neuro-méningée des LAM sont polymorphes et fonction du mode d'atteinte du SNC. L'infiltration leptoméningée se manifeste principalement par des céphalées, un syndrome méningé et des atteintes des nerfs crâniens (36). L'infiltration parenchymateuse entraîne des défi cits neurologiques focaux, incluant des hémiparésies, des troubles cognitifs et des convulsions, variant selon la localisation des lésions.
Prise en charge diagnostique et thérapeutique
Indications de la ponction lombaire et de l'imagerie
Les recommandations actuelles de l'European Leukemia Network (ELN 2022) (37) préconisent d'effectuer obligatoirement une ponction lombaire chez les patients présentant des symptômes neurologiques évocateurs et de discuter sa réalisation au cas par cas chez les patients à haut risque, notamment chez les patients hyperleucocytaires. Néanmoins, la réalisation de la ponction lombaire au diagnostic est souvent compliquée en raison de la thrombopénie profonde et des troubles de la coagulation extrêmement fréquents au diagnostic d'une LAM.
L'imagerie, notamment l'apport de l'IRM, peut s'avérer être un complément diagnostique utile. Une étude rétrospective (38) rapporte une sensibilité de 36,9 % de l'IRM pour le diagnostic d'infiltration du SNC, avec des anomalies détectées chez 61,9 % des patients. Les lésions les plus fréquentes sont parenchymateuses (61 %), se présentant comme des lésions multiples en hyposignal T1 et hypersignal T2, rehaussées après injection de produit de contraste.
Bien que sa sensibilité soit limitée, l'IRM constitue une alternative importante pour les patients présentant une contre-indication à la PL ou pour ceux chez qui la PL est négative mais dont la suspicion clinique est forte.
Place de la prophylaxie de la rechute neuro-méningée
Contrairement aux leucémies aiguës lymphoblastiques, aucun consensus n'existe concernant la prophylaxie de l'atteinte du SNC dans les LAM. Le traitement standard ne comprend pas d'évaluation systématique du LCR, en l'absence de symptômes neurologiques, ni de prophylaxie par chimiothérapie intrathécale (37).
L'étude de Reid et al. publiée en 2020 (39) a étudié l'intérêt d'une prophylaxie par chimiothérapie intrathécale chez les patients présentant une hyperleucocytose supérieure à 100 G/L au diagnostic, et donc considérés à haut risque de rechute neuro-méningée.
Cette étude monocentrique a comparé 18 patients ayant reçu une prophylaxie intrathécale à 32 patients n'en ayant pas reçu et ne retrouve aucune différence entre les deux groupes.
Cette absence de différence peut néanmoins s'expliquer par un manque de puissance, les effectifs étant faibles dans un contexte d'événement rare. En effet, sur l'ensemble de la cohorte, seuls 3 patients ont rechuté, et aucun d'entre eux n'avait reçu de prophylaxie.
Traitement de première ligne d'une LAM avec atteinte neuro-méningée
Aucun essai prospectif comparant la chimiothérapie intrathécale, la chimiothérapie systémique et la radiothérapie cérébrale n'existe à ce jour. En raison de la faible fréquence de l'atteinte du SNC, il n'existe pas de recommandations établies concernant le traitement optimal de ces patients.
La plupart des centres utilisent la chimiothérapie intrathécale (injection triple associant méthotrexate, cytarabine et corticoïdes) de manière répétée à minima jusqu'à négativation du LCR. Cependant, la chimiothérapie intrathécale seule ne semble pas suffisante pour prévenir la rechute neuro-méningée (3). Elle est donc le plus souvent associée à la cytarabine à haute dose (HiDAC).
La radiothérapie n'est pas réalisée de manière systématique en première intention (40), mais est le plus souvent réservée aux patients réfractaires, ou présentant une compression symptomatique. L'irradiation ciblée et la radiothérapie pan-encéphalique sont les techniques les plus utilisées (36).
Traitement de la rechute neuro-méningée
La rechute neuro-méningée d'une LAM est difficile à prendre en charge et associée à un pronostic défavorable. Le traitement repose sur le même arsenal thérapeutique limité qu'en première ligne. La chimiothérapie intrathécale de manière répétée semble indispensable, et est le plus souvent associée à une chimiothérapie intensive à base de cytarabine à haute dose (HiDAC).
De plus, une rechute cérébrale isolée nécessite de toute façon un traitement associant une chimiothérapie intrathécale et systémique.
Le vénétoclax, qui constitue le traitement standard chez les patients en rechute (41), semble pouvoir être une option chez ces patients présentant une rechute neuro-méningée compte tenu de son passage de la barrière hémato-encéphalique (42).
Les données sur son utilisation dans ce contexte sont rares (43, 44) et il n'existe notamment aucune donnée à ce jour chez les patients ayant déjà été exposés au vénétoclax.
Cependant, étant donné le nombre limité d'options thérapeutiques pour ces patients et au vu de son efficacité chez les patients en rechute systémique seule, cela semble être une option prometteuse.
Messages clés
• L'atteinte neuro-méningée des LAM est de mauvais pronostic.
• Sa fréquence est fortement sous-estimée en raison de l'absence de dépistage systématique et de la proportion importante d'atteintes asymptomatiques.
• Les facteurs associés à un risque élevé d'atteinte du SNC sont : un âge jeune, l'hyperleucocytose au diagnostic, des LDH fortement augmentés, les sous-types M4 et M5, l'expression du CD56 et de LILRB4, l'inv.(16), les anomalies du chromosome 11 impliquant MLL, et les mutations FLT3-ITD.
• La fréquence de l'atteinte neuro-méningée augmente fortement lors de la rechute.
• L'infiltration du SNC résulte d'un processus en deux étapes impliquant l'extravasation des blastes depuis la niche médullaire, puis le franchissement des barrières neurovasculaires spécialisées.
• Les recommandations actuelles (ELN 2022) préconisent d'effectuer une ponction lombaire en présence de signes évocateurs ou critères de haut risque, notamment en cas d'hyperleucocytose.
• Il n'y a pas actuellement de place pour une prophylaxie de l'atteinte neuro-méningée en l'absence d'atteinte au diagnostic.
• Le traitement de l'atteinte neuro-méningée repose sur la chimiothérapie intrathécale et la cytarabine à haute dose.
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Dr Erwann COLLOMB
Docteur Junior en Hématologie
CHU La Conception – Marseille
Avec la relecture de
Dr Geoffroy VENTON
MCU-PH
