Si elles sont généralement associées à un pronostic favorable en première ligne, près de la moitié des patients en rechute ou réfractaires (R/R) évoluent vers une progression de la maladie ou un décès malgré les stratégies thérapeutiques actuelles.
Le révuménib est un inhibiteur oral de la ménine de première classe qui bloque de manière sélective cette interaction et permet la restauration d'une différenciation des cellules leucémiques. Son utilisation a montré des résultats prometteurs dans l'étude AUGMENT-101 [2], essai multicentrique de phase I/II ayant conduit à son autorisation par la Food and Drug Administration chez les patients âgés de plus d'un an présentant une leucémie aiguë R/R avec réarrangement de KMT2A.
Nous rapportons ici les résultats de la cohorte de phase II de l'essai AUGMENT-101, incluant des patients adultes atteints de LAM avec mutation de NPM1 en rechute ou réfractaire [3].
Les critères d'inclusion comprenaient une mutation de NPM1 confirmée localement, la présence d'au moins 5 % de blastes médullaires, et l'absence d'atteinte neuroméningée active. Il n'existait pas de restriction quant au nombre ou au type de lignes thérapeutiques antérieures, incluant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
Le révuménib était administré par voie orale en continu, à la dose recommandée de 270 mg toutes les 12 heures (cycles de 28 jours), avec une réduction à 160 mg toutes les 12 heures chez les patients recevant concomitamment un inhibiteur puissant du cytochrome CYP3A4. Le traitement était poursuivi jusqu'à progression, toxicité inacceptable, ou absence de réponse après quatre cycles.
Les critères de jugement principaux étaient le taux de rémission complète (RC) et de rémission complète avec récupération hématologique partielle (RCh), ainsi que l'évaluation de la tolérance. Les critères secondaires incluaient le taux de réponse globale, la durée de réponse, la survie sans événement et la survie globale. Des analyses exploratoires portaient sur les co-mutations détectées par séquençage de nouvelle génération et sur l'impact transcriptionnel du traitement.
Au total, 84 patients atteints de LAM NPM1 mutée en rechute ou réfractaire ont reçu au moins une dose de révuménib avec une analyse d'effi - cacité sur les 64 premiers patients inclus. L'âge médian était de 63 ans. La population était caractérisée par une prévalence élevée de co-mutations, notamment FLT3-ITD (31 %), FLT3-TKD (7 %), IDH1 (13 %), IDH2 (12 %) et, plus rarement, TP53 (5 %).
Les patients étaient lourdement prétraités, plus d'un tiers avaient reçu au moins trois lignes thérapeutiques antérieures, environ 75 % avaient été exposés au vénétoclax, près de 40 % à un inhibiteur de FLT3, et près d'un quart avaient déjà reçu une allogreffés de cellules souches hématopoïétiques.
Le taux de RC/RCh était de 23 %. Le taux de réponse globale atteignait 46,9 % sans différence significative observée dans les différents sousgroupes analysés, y compris l'âge, le nombre de lignes antérieures ou l'antécédent d'allogreffe. Les patients porteurs de co-mutations IDH1 ou IDH2 présentaient des taux de réponse supérieurs à ceux observés dans la population globale, avec une association statistiquement significative pour IDH1. À l'inverse, certaines altérations, telles que les mutations de STAG2, semblaient associées à une moins bonne réponse, bien que ces analyses restent exploratoires.
La durée de réponse médiane était de 4,7 mois, permettant une stratégie de consolidation par allogreffe chez 5 patients (17 % des patients). Trois d'entre eux ont poursuivi le révuménib en post-allogreffe.
Sur le plan de la tolérance, les toxicités les plus fréquemment observées comprenaient le syndrome de différenciation et l'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc), effets attendus du ciblage de la ménine [4]. Le syndrome de différenciation survient précocement, avec une médiane d'apparition d'environ dix jours, et était contrôlé par l'administration de corticoïdes et l'interruption transitoire du traitement. Les cytopénies sévères liées au traitement étaient peu fréquentes et rarement responsables de réductions posologiques définitives.
Près de 80 % des patients ont présenté des effets secondaires liés au traitement, dont environ 60 % de grade supérieure ou égale à 3 menant à une modification de dose chez 64 patients (76 %) et une interruption de dose chez 56 (67 %). Quatre patients (5 %) ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires (arrêt cardiaque, syndrome de différenciation, ostéomyélite, allongement du QTc et syncope), et un patient est décédé d'un évènement secondaire en lien avec le traitement (arrêt cardiaque).
Les analyses transcriptomiques réalisées après un cycle de traitement ont montré, chez les patients répondeurs, une diminution de l'expression des gènes HOX, notamment HOXA9, alors qu'une persistance ou une augmentation de cette expression était observée chez les non-répondeurs. Ces données confi rment le mécanisme d'action attendu du révuménib, reposant sur l'inhibition de l'activation aberrante du programme transcriptionnel HOX/MEIS1.
L'étude AUGMENT-101 apporte la première démonstration clinique qu'un inhibiteur de la ménine, le révuménib, est efficace chez des patients atteints de LAM NPM1 mutée en rechute ou réfractaire. Le taux de RC/RCh observé, la proportion élevée de réponses globales et la possibilité d'un accès à l'allogreffe soulignent le potentiel thérapeutique de cette stratégie ciblée avec un profil de tolérance acceptable au regard de la gravité de la maladie, sous réserve d'une surveillance rapprochée des toxicités spécifiques, en particulier le syndrome de différenciation et les troubles du rythme. Les principales limites de l'étude résident dans son caractère non comparatif, la taille modeste de l'échantillon et un suivi relativement court.
Néanmoins, ces résultats constituent une avancée majeure et ouvrent la voie à l'intégration des inhibiteurs de la ménine dans les algorithmes thérapeutiques des LAM NPM1 mutées, y compris en association à la chimiothérapie en première ligne, comme actuellement évalué dans des essais cliniques [5].
Bibliographie
1. Wang XQD, Fan D, Han Q, Liu Y, Miao H, Wang X, et al. Mutant NPM1 Hijacks Transcriptional Hubs to Maintain Pathogenic Gene Programs in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2023 Mar 1;13(3):724–45.
2. Issa GC, Aldoss I, Thirman MJ, DiPersio J, Arellano M, Blachly JS, et al. Menin Inhibition With Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101). J Clin Oncol. 2025 Jan 1;43(1):75–84.
3. Menin inhibition with revumenib for NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the AUGMENT-101 study | Blood | American Society of Hematology [Internet]. [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://ashpublications.org/blood/article/146/9/1065/537139/Menin-inhibition-with-revumenib-for-NPM1-mutated
4. Dhiman S, Dhillon V, Balasubramanian SK. Targeting Menin in Acute Myeloid Leukemia: Therapeutic Advances and Future Directions. Cancers. 2024 Jan;16(22):3743.
5. Jen WY, DiNardo C, Short N, Farhat A, El Hajjar G, Zhang B, et al. Phase II Study of the all-oral combination of revumenib (SNDX-5613) with decitabine/cedazuridine (ASTX727) and venetoclax (SAVE) in newly diagnosed AML. Blood. 2025 Nov 3;146(Supplement 1):47.
Lydia CHERFAOUI
Interne en Hématologie
CHU de Nice
