Les lésions hépatiques primitives ou secondaires sont une situation fréquente en oncologie. Plusieurs types de traitements focaux peuvent être appliqués : chirurgie, chimio-embolisation, radio-fréquence, traitement systémique). Néanmoins, les traitements focaux sont régulièrement contre-indiqués, soit par l’état général et les antécédents du patient, soit par la lésion en ellemême (volume, situation). De plus, il peut y avoir des patients qui présentent des rechutes localisées après ce type de prise en charge.
Le foie est un organe très radiosensible, et la radiothérapie hépatique a longtemps été limitée par les toxicités qu’elle engendrait (1). La radiothérapie est le plus souvent utilisée dans les situations très palliatives (irradiation hépatique en totalité) ou dans certains schémas de prise en charge avant greffe. Pourtant, l’avènement de la radiothérapie de haute précision telle que la radiothérapie hypofractionnée en condition stéréotaxique permet de traiter les lésions avec des marges minimes et donc d’augmenter la dose délivrée en diminuant le volume de foie sain irradié.
On retrouve aujourd’hui un nombre de plus en plus important de séries rétrospectives et prospectives qui décrivent son efficacité et sa tolérance autant pour les lésions primitives que secondaires. Nous faisons ici un point sur les indications, les résultats et les modalités de ce type de traitement.
La radiothérapie en condition stéréotaxique
La radiothérapie dite « stéréotaxique » est une technique d’irradiation externe qui utilise une précision de positionnement et de traitement de l’ordre du millimètre. Elle est bien décrite dans le rapport de l’ICRU 91 (2) et il est possible de préciser ses caractéristiques. Premièrement, la précision de positionnement permet la délivrance de fortes doses en un faible nombre de séances (hypofractionnement) grâce notamment à une diminution des marges de PTV. Par ailleurs, la radiothérapie stéréotaxique utilise de multiples mini-faisceaux de photons de haute énergie (rayons X) convergents. Cela permet un gradient de dose plus important que les techniques conventionnelles de radiothérapie et donc une meilleure protection des organes à risques, avec une plus faible homogénéité dans les volumes cibles mais moins recherchée en cas de dose ablative.
Cette technique a initialement été développée pour des cibles intracrâniennes, et nécessitait alors une contention par le biais d’un cadre rigide fixé dans le crâne du patient. Grâce à l’utilisation d’autres moyens de contention et de repositionnement non invasifs notamment per-traitement, elle a commencé à être appliquée aux tumeurs extra-crâniennes, et notamment hépatiques depuis les années 90 (3).
Principes techniques de la radiothérapie stéréotaxique hépatique
La radiothérapie stéréotaxique hépatique peut être réalisée sur des machines totalement dédiées à la stéréotaxie telle que le Cyberknife® ou non telle que les machines les plus récentes utilisant du VMAT. Au contraire des lésions intracrâniennes, les irradiations des lésions extra-crâniennes peuvent présenter des mouvements per-traitement importants. Une problématique importante est celle de la prise en compte des mouvements respiratoires (4). En effet, en plus des mouvements de translation et de rotation, l’élasticité du foie va provoquer des déformations en fonction des mouvements du diaphragme (5). Différentes techniques peuvent être utilisées et sont souvent associées. Les techniques utilisent l’imagerie embarquée ou IGRT, que ce soit au moment du positionnement, ou lors de la séance via un gating (synchronisation des phases de traitements et de la respiration (6)), ou un tracking (suivi en temps réels de la cible grâce à un fiduciel ou une image per-séance). Nos collègues radiologues ont récemment proposé une technique rapide et moins à risque de complication pour l’implantation de fiduciels hépatiques (7). Il est également possible de réduire les mouvement grâce à une compression abdominale (utilisation d’une ceinture de compression abdominale pneumatique) qui permet de réduire les mouvements liés à la respiration. Ce système permet de limiter les mouvements sur l’axe cranio-caudal à moins de 5 mm (8). Il est également possible d’utiliser un blocage respiratoire : maintien d’une inspiration ou expiration bloquée. Associée au gating et au guidage par l’imagerie, cette technique permet la délivrance du traitement à un temps donné du cycle respiratoire. Cela permet de réduire la taille du PTV d’environ 20 %, comparé à un traitement avec réalisation d’un ITV (9).
Enfin, il est possible d’utiliser un ITV : délinéé grâce au scanner quadridimensionnel, les marges prennent en compte les mouvements de la cible. Cette technique ne nécessite pas nécessairement d’implantation de fiduciel, et est adaptée aux traitements sur des machines ne permettant pas de tracking de la cible durant la séance.
Le déploiement des accélérateurs linéaires couplés à un système d’imagerie par résonance magnétique (IRM-linac) est une perspective intéressante en stéréotaxie hépatique. Le contraste des tumeurs hépatiques étant meilleur en IRM qu’en tomodensitométrie, cette technique permet de suivre de manière plus précise les mouvements de la cible en temps réel. La mise en place de fiduciel n’est pas nécessaire, et une injection de gadolinium peut être réalisée afin d’améliorer la visibilité de la lésion (10) (11). Ce type d’équipement peut également permettre une radiothérapie adaptative en direct, avec la délinéation à chaque séance des volumes, prenant donc en compte les variations anatomiques en cours d’irradiation. Cette méthode parait prometteuse, mais des études sur le sujet sont nécessaires afin d’évaluer son intérêt clinique (12) (13).
La planification nécessite la réalisation d’un scanner de simulation avec injection bi- ou triphasique, en l’absence de contre-indication. Il est possible de réaliser des acquisitions quadridimensionnelles afin d’apprécier le mouvement hépatique lors de la respiration, ou de délinéer un ITV. Afin d’aider à la délinéation, une IRM en position de traitement et/ou un TEP-scanner quadridimensionnel peuvent également être réalisés (14).
Aucune localisation ne contre-indique formellement la réalisation du traitement, bien qu’il soit parfois nécessaire de découvrir le volume cible afin d’épargner les organes à risque, notamment digestifs. Il est également possible de traiter plusieurs cibles dans le même temps.
Attention, néanmoins, aux contre-indications des poses de fiduciels, pouvant modifier les techniques de prises en compte des mouvements respiratoires.
Enfin, concernant la dosimétrie, il n’y a actuellement pas de consensus sur les objectifs et les modalités de prescription concernant la couverture des volumes cibles. Le rapport de l’ICRU 91 (2) indique donc les critères dosimétriques nécessaire au bon rapport de dose pour permettre à terme de mieux pouvoir comparer les doses délivrées selon les études.
En cas d’utilisation d’un Cyberknife®, il est courant de prescrire sur l’enveloppe du volume cible (PTV) à une isodose pouvant varier en 60 % et 80 %.
Figures 1 et 2 - Exemple de plan de traitement d’un carcinome hépatocellulaire par radiothérapie stéréotaxique sur Cyberknife®
Carcinomes hépatocellulaires
Les cancers primitifs du foie, essentiellement représentés par le carcinome hépatocellulaire, représentent la 6e cause de cancer au niveau mondial, et la 3e cause de décès par cancer avec plus de 830 000 décès en 2020 (15). L’épidémiologie des CHC varie fortement entre les différentes régions géographiques, en raison de l’exposition aux différents facteurs de risques : virus des hépatites B et C, consommation d’alcool, syndrome métabolique et aflatoxines. En France, les principaux facteurs sont non infectieux (alcool, diabète, obésité), la principale cause étant la consommation excessive d’alcool (16).
Le traitement du carcinome hépatocellulaire dépend de son stade, évalué par la classification de Barcelone (17). Le gold standard est la transplantation hépatique, indiquée pour les tumeurs validant les critères de Milan : CHC unique ≤ 5 cm de diamètre, ou jusqu’à 3 CHC chacun ne dépassant pas 3 cm de diamètre, sans atteinte extra-hépatique et en l’absence de thrombose porte ou hépatique, y compris sous-segmentaire (18). La résection chirurgicale est le traitement de première intention pour les CHC uniques, chez des patients avec une fonction hépatique préservée, bien que certaines équipes la proposent pour des CHC multiples remplissant les critères de Milan (19) (20).
L’ablation par radiofréquence est considérée comme curative, et est présentée comme étant la meilleure option chez les patients BCLC A non accessibles à une prise en charge chirurgicale (20). La chimio-embolisation est un traitement palliatif du CHC, recommandé pour les stades intermédiaires de la maladie, soit BCLC B (19).
Le sorafénib est quant à lui indiqué pour les CHC non éligibles à un traitement chirurgical ou locorégional, ou après échec de ceux-ci, sous réserve d’une fonction hépatique préservée (Child A) (21). En février 2021, l’HAS a émis un avis favorable pour l’utilisation de l’association atézolizumab-bévacizumab en première ligne, dans cette même indication (22).
Pour le moment, la radiothérapie stéréotaxique reste un traitement de deuxième intention, pour les tumeurs non accessibles à une prise en charge curative et après échec des autres traitements. Absente des recommandations de l’European Association for the Study of the Liver (EASL) (23), de la Japanese Society for Hepatology (JSH) (24) et de l’Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) (25), la radiothérapie stéréotaxique n’est mentionnée qu’en tant qu’option pour les CHC de stade précoce dans les recommandations de l’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) (26) et l’European Society for Medical Oncology (ESMO) (27).
La radiothérapie stéréotaxique a toutefois démontré d’excellents taux de contrôle local, allant de 77 à 97 % à deux ans selon les séries (28) (29) (30) (31) (32).
Dans une récente étude prospective comportant 43 patients traités à la dose de 45 grays en 3 fractions de 15 grays, Durand-Labrunie et al. ont retrouvé un taux de contrôle local à 18 mois de 98 % (IC95% 85%-99%) (33). (Figure 3)
Lee et al. ont retrouvé dans leur méta-analyse des taux de contrôle local à 2 ans équivalents à ceux de la radiofréquence (SBRT vs. RFA: 84.5 vs. 79.5% p = 0.431) (34).
Les taux de survie globale varient de 63 à 80 % à 1 an et de 40 à 64 % à deux ans (30) (32) (35) (36) (37). Cela s’explique notamment par la gravité de l’hépatopathie sous-jacente. La cirrhose en elle-même est une maladie évolutive, et, selon son stade, la mortalité à 1 an peut varier de 1 à 57 % (38). Après une décompensation aiguë ayant conduit à une insuffisance d’organe, on atteint une mortalité à 1 mois de 30 % (39). Le CHC, tout comme une infection, une chirurgie ou une thrombose porte, peut être un facteur précipitant la décompensation hépatique.
Avec un rapport α/β estimé à 15, le carcinome hépatocellulaire est considéré comme radiosensible (40). L’hypofractionnement utilisé en radiothérapie stéréotaxique n’a donc a priori pas d’intérêt biologique sur le contrôle tumoral en suivant les règle de la radiobiologie standard. Cependant, même si la radiobiologie des fortes doses est mal comprises pour le moment, il semble que les doses ablatives (> 8Gy) ne respectent pas la radiobiologie conventionnelle. Il est possible que cette dose ne permette pas de réparation (tissu sain ou malade) et donne lieu à une sclérose vasculaire majeure. Néanmoins, le faible volume de tissu sain irradié diminue le risque de toxicité hépatique, le risque d’hépatite radio induite (RILD) étant directement lié à la dose moyenne au foie et au volume de foie sain irradié (41). Des études ont retrouvé qu’une BED10 supérieure à 100 Gy était un facteur pronostique d’efficacité (42) (43). Dans la série de Scorsetti et al., le taux de contrôle local à 1 an était de 100 % dans le groupe des lésions traitées avec une BED > 100 Gy, versus 52 % dans le groupe des lésions traitées avec une BED < 100 Gy (44). Il n’existe actuellement pas de consensus sur le schéma de prescription à adopter. La plupart des séries ont utilisé des doses allant de 25 à 75 Grays, en 3 à 6 fractions. Un schéma fréquemment retenu est 45 Grays en 3 fractions (45).
Figure 3 – Contrôle local estimé selon la méthode de Kaplan-Meier (n=43) (33)
Métastases hépatiques
Une maladie oligométastatique est définie par un nombre de métastases entre 1 et 5, toutes accessibles à un traitement local (46). La stéréotaxie des métastases hépatiques est généralement retenue en cas de contre-indication chirurgicale, de risque opératoire jugé défavorable ou de refus du patient de se faire opérer, pour une maladie oligométastatique stable (dans le but d’alléger le traitement systémique) ou en cas d’oligoprogression (afin d’éviter un changement de ligne).
Les résultats varient beaucoup selon les séries (45), et sont notamment très dépendants du type de primitif. Une large série multicentrique regroupant 568 métastases hépatiques a retrouvé une meilleure survie pour les métastases de cancers colorectaux, mammaires et gynécologiques (48).
Dans une méta-analyse de métastases hépatiques de cancer colorectal comprenant 656 patients, Petrelli et al. ont retrouvé une survie globale à 1 et 2 ans de 67 % (IC95% 42%-92%) et 56,5% (IC95% 36,7%-76%), et un contrôle local à 1 et 2 ans de 67 % (IC95% 43,8%-90%) et 59 % (IC95% 37%-81,5%) (49).
Dans la méta-analyse de Lee et al., le contrôle local à 2 ans était meilleur dans le groupe radiothérapie que dans le groupe radiofréquence pour les métastases hépatiques (83.6 % vs. 60.0 %, p < 0.001) (34).
Comme pour le carcinome hépatocellulaire, le contrôle local est meilleur en cas de BED10 ≥ 100 Gy (48).
De même, il n’y a pas de consensus sur le schéma de prescription. Dans les principales séries, on retrouve des doses allant de 14 à 60 Grays en 1 à 10 fractions, le traitement étant tout de même le plus souvent réalisé en 3 fractions (45).
Toxicité de la radiothérapie stéréotaxique hépatique
La radiothérapie stéréotaxique au niveau hépatique est généralement bien tolérée. Les évènements les plus fréquemment rapportés sont la survenue d’asthénie, de douleurs et de nausées, et sont en lien avec la nécrose tumorale ainsi que la toxicité hépatique des rayonnements. La survenue d’ascite est également possible, et peut être le signe d’une décompensation hépatique ayant pu être précipitée par l’irradiation. De manière beaucoup plus rare, des ulcérations ou perforations des organes creux de voisinage ont été décrites en cas de proximité de la cible avec ceux-ci. Dans la série prospective de Durand-Labrunie et al. sur les hépatocarcinomes, les principaux effets secondaires aigus de grade ≥ 3 étaient des anomalies du bilan hépatique (21 %) et des désordres gastro-intestinaux (5 %), un patient ayant présenté une ascite de grade 3 et un autre une hémorragie digestive de grade 3 (33). Historiquement, la radiothérapie au niveau hépatique, qui concernait le foie dans sa totalité, était limitée par la survenue d’une hépatite radique radio-induite (RILD), associant ascite, hépatomégalie et une élévation des enzymes hépatiques (50).
L’amélioration des techniques de radiothérapie a permis la réalisation d’irradiations hépatiques partielles, et l’administration de doses plus élevées sur des zones plus limitées de parenchyme hépatique, permettant un meilleur contrôle tumoral avec une tolérance acceptable (51). Aujourd’hui, la survenue de RILD après radiothérapie stéréotaxique reste un évènement redouté mais rare, survenant, d’après la littérature, dans moins de 5 % des cas (52).
Conclusion
Dans la prise en charge des lésions hépatiques primitives ou secondaires, la chirurgie reste le traitement de référence. Cependant, celle-ci n’est pas toujours envisageable. La radiothérapie stéréotaxique apparaît alors comme une option séduisante, offrant de bons résultats au prix d’une toxicité acceptable.
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Dr Isaure ROQUETTE, MD
Dr Alexandre ESCANDE, MD, MSc
Dr Xavier MIRABEL, MD
Dr David PASQUIER, MD, PhD
Thomas LACORNERIE, MSc
Département universitaire de radiothérapie
Centre Oscar Lambret, Lille, France
Tél. : 03 20 29 59 59
Contact : [email protected]
Article paru dans la revue “Société Française des Jeunes Radiothérapeutes Oncologues” / SFJRO n°02
