En France, près d'un million de personnes vivent avec la maladie d'Alzheimer ; ce chiffre pourrait doubler d'ici 2050. Véritable sujet de santé publique, cette pathologie a vu s'accélérer ses éléments diagnostics et thérapeutiques ces dernières années en faisant des années 2024 et 2025 des tournants non négligeables.
Évolution du paradigme diagnostique
Le diagnostique de la maladie d'Alzheimer repose sur une anamnèse détaillée et un bilan psychométrique évocateur ainsi qu'une imagerie structurelle de base tous constituants des socles pour recourir dans un second temps aux biomarqueurs spécifiques.
LʼIWG (International Working Group (1), consortium international d'experts cliniciens et chercheurs, et l'Alzheimer ʼs Association (AA) (2), organisation scientifique et de santé publique basée aux États-Unis, sont les deux groupes de référence qui définissent depuis plusieurs années les cadres diagnostiques de la pathologie à ses différents stades.
En 2024, ces 2 groupes proposent des approches actualisées différentes pour articuler ces données cliniques et biologiques. D'une part, l'Alzheimer ʼs Association (AA), dans ses critères révisés de 2024, définit la maladie d'Alzheimer avant tout comme un continuum biologique. Elle considère en effet, que la présence d'un biomarqueur principal (amyloïde au TEP ou dans le LCR ou le plasma pTau217) positif suffit à poser le diagnostic « Alzheimer biologique », même sans signes cliniques évocateurs et elle distingue ensuite des stades en fonction de la charge tau (TEP Tau) et de la neurodégénérescence (modèle ATN: A pour amyloide, T pour Tau et N pour neurodégénérescence). Un algorithme clinicobiologique affine ensuite le diagnostic en prenant en considération les diagnostics différentiels et les copathologies.
D'autre part, lʼInternational Working Group (IWG), dans ses recommandations cette même année, réaffirme l'importance d'une définition clinico-biologique : un diagnostic de maladie d'Alzheimer ne peut être retenu qu'en présence d'un syndrome cognitif caractéristique soutenu par des biomarqueurs (amyloïde et tau), réservant la notion de personnes à risque de développer la pathologie aux personnes présentant des biomarqueurs de la pathologie sans signes cliniques évocateurs.
Ces propositions, loins de s'exclure sont intégrées dans les futures recommandations afin de concilier l'approche clinique, la précision diagnostique et la recherche.
Outils diagnostiques : où en sommes-nous en 2025 ?
Le diagnostic standard de la maladie d'Alzheimer repose comme déjà évoqué sur un faisceau d'éléments cliniques : anamnèse détaillée évocatrice des éléments cognitifs et/ou psycho-comportementaux ainsi que des éléments associés pouvant faire évoquer des diagnostics différentiels ; bilan psychométrique cherchant à évaluer la mémoire épisodique, le langage, les fonctions exécutives, les praxies… ; un bilan neurologique complet ; un bilan biologique pour écarter des causes réversibles de troubles cognitifs ; et une imagerie cérébrale (IRM de préférence) à la recherche de lésions vasculaires, tumorales ou d'atrophies parfois localisées. S'ajoute à ce bilan, la recherche de biomarqueurs spécifiques de la pathologie.
Cette démarche repose sur la recherche de biomarqueurs amyloïdes et tau dans le LCR (Liquide Céphalo Rachidien), dans le plasma et l'imagerie moléculaire (TEP (Tomodensitométrie par émission de positons) FDG, amyloïde ou Tau).
Marqueurs plasmatiques
Les biomarqueurs plasmatiques de la maladie d'Alzheimer ne sont pas encore validés pour l'usage clinique de routine mais plusieurs semblent prometteurs : les isoformes de la protéine tau phosphorylée (p-tau217, p-tau231, p-tau181), le ratio Aβ42/40, les neurofilaments chaine légère (NfL), la glial fibrillary acidic protein (GFAP) et le triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2)/sTREM) qui pourraient avoir une place importante dans le dépistage précoce et simplifié. Une étude récente a d'ailleurs montré que le dosage sanguin automatisé de p-tau217 identifie la pathologie Alzheimer avec une très bonne précision en soins spécialisés comme en soins primaires (3).
Des tests sanguins permetteraient par ailleurs de mesurer le ratio Aβ42/40, corrélé à la charge amyloïde en TEP. Ce ratio limitant les variations préanalytiques qui peuvent fausser la concentration dʼAβ42 (4).
Sur un autre registre, les neurofilaments reflètent la souffrance neuronale ; leur détection n'est pas spécifique de la maladie d'Alzheimer mais permettrait de prédire le passage à une forme clinique chez des patients à risque de la pathologie ou à différencier MA et DLFT (beaucoup plus élevés dans le cadre de cette dernière) (5).
Enfin, plusieurs hypothèses (notamment en étudiant la physiopathologie chez les primates) proposent l'intégration de biomarqueurs de neuro-inflammation (GFAP, TREM2/sTREM2, YKL-40) dans le modèle ATN en y ajoutant donc le facteur X pour affiner le diagnostic (6).
L'imagerie moléculaire
Le TEP FDG
Le TEP FDG (18F-fluorodésoxyglucose) demeure un examen pertinent à l'ère des marqueurs Amyloïdes et Tau. En effet, il permet de mettre en avant la neurodégénérescence par des hypométabolismes topographiques caractéristiques (régions temporo-pariétales postérieures et précunéus) permettant également de différencier la maladie d'Alzheimer d'autres pathologies comme la Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale
ou la Maladie à Corps de Lewy. L'arrivée des TEP Amyloïde (en pratique courante) et Tau (future) permet en complément du TEP FDG de recentrer la recherche sur les spécificités de la pathologie.
Le TEP Amyloïde
Trois traceurs TEP amyloïde ([18F] florbetapir, [18F]flutemetamol, [18F] florbetaben) sont autorisés en Europe depuis 2014 (7). En France, la Haute Autorité de Santé a jugé en 2022 le flutémétamol pertinent pour un diagnostic d'Alzheimer atypique ou précoce, lorsque le déficit cognitif est avéré, que le bilan reste incertain, et que l'analyse du LCR est impossible voire non concluante.
Le TEP Tau
Une enquête mondiale publiée en 2025 montre que 90 % des experts prévoient un rôle majeur de la TEP Tau pour le diagnostic, le suivi et les essais thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer. Pour l'instant, le TEP Tau n'est toujours pas utilisé dans le soin courant en France (8).
Prise en charge : stratégies thérapeutiques à l'ère des immuno modulateurs
Après plusieurs décennies de limitation thérapeutique à une prise en charge symptomatique (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (déremboursés en France depuis 2018), mémantine) accompagnant la prise en charge non médicamenteuse et sociale, une nouvelle ère thérapeutique est en cours avec l'arrivée des immuno-modulateurs.
En effet, après plusieurs essais thérapeutiques utilisant des anticorps monoclonaux, deux molécules, le Lecanemab et le Donamemab ont prouvé leur efficacité à ralentir la progression de la pathologie et donc à impacter le cours de cette dernière.
Les deux études pivots qui ont évalué ces anticorps anti-amyloïde chez des patients présentant un trouble cognitif léger ou une démence légère due à la maladie d'Alzheimer sont :
• Pour le Lecanemab, l'essai CLARITY- AD : 1 795 participants, administration de lecanemab 10 mg/kg IV toutes les deux semaines pendant 18 mois. Le critère principal, le score CDR-SB, a montré un ralentissement du déclin cognitif d'environ 27 % par rapport au placebo, avec une réduction parallèle de la charge amyloïde en TEP. Les principaux effets indésirables étaient les ARIA (oedèmes 12%/ micro-hémorragies 17%) (9).
• Pour le Donanemab, l'essai TRAILBLAZER- ALZ 2 : 1 736 participants, administration de donanemab IV mensuel, titré selon la clairance amyloïde. L'étude a rapporté un ralentissement du déclin d'environ 35 % sur le CDR-SB et une diminution marquée des dépôts amyloïdes et de la charge tau. Les ARIA étaient également l'effet secondaire principal : ARIA-E (≈24 %) et ARIA-H (≈31 %) (10).
Ces traitements reposant sur une immunothérapie passive permettant de réduire la charge amyloïde ont été autorisés sur les marchés Américains (2023 pour le Lecanemab), Japonais et Européens (en janvier 2025 pour le Lecanemab).
En prévision d'une possible autorisation de mise sur le marché française, la fédération des centres mémoires a publié des recommandations de bonne pratique permettant de définir les patients éligibles, le suivi et les modalités de prise en charge. Elle propose une sélection stricte des patients (biomarqueurs, exclusion des patients sous anticoagulants, APOE4 homozygotes ou à risque élevé d'angiopathie amyloïde), une évaluation multidisciplinaire du bénéfice-risque, un suivi IRM précoce pour dépister les ARIA et une réévaluation à 18 mois, tout en appelant à adapter le système de santé pour ce parcours diagnostique et thérapeutique (11).
Malgré ces recommandations, la Haute Autorité de Santé (HAS) a rendu en septembre 2025 une décision défavorable à l'accès précoce du lecanemab, estimant que le bénéfice clinique reste modeste et que les contraintes de sécurité (surveillance IRM, risque dʼARIA) ainsi que l'organisation des soins ne permettent pas, à ce stade, son déploiement en routine.
Ce refus, perçu par un nombre d'experts comme un frein à l'accès à un traitement qui modifie le cours d'une pathologie lourde de conséquences médico-économiques appelle à un débat national entre experts, chercheurs, autorités sanitaires et patients pour réévaluer les critères de bénéfice, de risque, de sécurité et de coût en France.
Conclusion
2024 et 2025 ont vu évoluer les paradigmes diagnostiques de la maladie d'Alzheimer avec des consortium d'experts intégrant le modèle biologique de manière totale (AA) ou en combinaison avec la clinique (IWG) ; elles ont également vu émerger de nouvelles techniques paracliniques diagnostiques fiables comme les marqueurs plasmatiques, en plus des marqueurs du LCR et l'imagerie moléculaire (TEP FDG) à laquelle s'ajoute le TEP Amyloïde dans certaines indications. Elles ont enfin été marquées par l'arrivée sur le marché d'immunothérapies anti-amyloïde comme le lecanemab qui ont prouvé qu'elles peuvent moduler le cours de la maladie avec un bénéfice clinique mesurable, bien que limité par le risque dʼARIA et les contraintes organisationnelles.
Les prochaines étapes visent une intégration multimodale des marqueurs, des thérapies combinées et des essais en vie réelle, afin d'améliorer l'efficacité clinique et l'accès aux traitements.
Bibliographie
1. Dubois B, Villain N, et al. Alzheimer disease as a clinicalbiological construct—An International Working Group recommendation. JAMA Neurol. 2024 Dec 1;81(12):1304- 1311. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770. PMID:39483064; PMCID:PMC12010406.
2. CR Jr, Andrews JS, et al. Alzheimerʼs Association Workgroup. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimerʼs disease: Alzheimerʼs Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024 Aug;20(8):5143-5169. doi:10.1002/alz.13859. PMID:38934362.
3. Palmqvist, S., Warmenhoven, N., Anastasi, F. et al. Plasma phosphotau217 for Alzheimerʼs disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nat Med 31, 2036 2043 (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03622-w
4. Palmqvist S, Janelidze S, Stomrud E, et al. Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease Related β-Amyloid Status. JAMA Neurol 2019;76:1060- 1069. doi:10.1001/jamaneurol.2019.163.
5. Vrillon A, Ashton NJ, Karikari TK, et al. Comparison of CSF and plasma NfL and pNfH for Alzheimerʼs disease diagnosis: a memory clinic study. J Neurol 2024;271:1297-1310. doi:10.1007/ s00415-023-12066-6.
6. Jin Z, Lu Y, Tang H, Cui H. Integrating neuroinflammation biomarkers into the ATN(X) framework: Advances in Alzheimerʼs pathogenesis, diagnosis, and insights from non-human primate models. Alzheimers Dement. 2025 Aug;21(8):e70472. doi: 10.1002/alz.70472. PMID: 40801241; PMCID: PMC12344583.
7. Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, et al. Appropriate use criteria for amyloid PET: a report of the Amyloid Imaging Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimerʼs Association. Alzheimers Dement 2013;9:e- 1-16. doi:10.1016/j.jalz.2013.01.002.
8. Vermeiren MR, Calandri IL, van der Flier WM, van de Giessen E, Ossenkoppele R. Survey among experts on the future role of tau-PET in clinical practice and trials. Alzheimers Dement (Amst). 2024 Nov 22;16(4):e70033. doi: 10.1002/dad2.70033. Erratum in: Alzheimers Dement (Amst). 2025 Mar 20;17(1):e70058. doi: 10.1002/dad2.70058. PMID: 39583643; PMCID: PMC11582687.
9. Van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, et al. Lecanemab in early Alzheimerʼs disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948. PMID:36449418.
10. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, Lu M, Ardayfio P, Sparks J, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease. JAMA. 2023 Jul 17;330(2):104-116. doi:10.1001/jama.2023.13239. PMID:37438524.
11. Villain N, Planche V, Lilamand M, Cordonnier C, Soto-Martin M, Mollion H, Bombois S, Delrieu J; French Federation of Memory Clinics Work Group on Anti-Amyloid Immunotherapies. Lecanemab for early Alzheimerʼs disease: Appropriate use recommendations from the French federation of memory clinics. J Prev Alzheimers Dis. 2025 Apr;12(4):100094. doi:10.1016/j. tjpad.2025.100094. PMID:40011173.
Dr Elsa MHANNA
Neurologue
Paris
