Myéloïde – Principaux syndromes de prédisposition aux hémopathies myéloïdes

Grâce aux récentes avancées en biologie moléculaire les prédispositions génétiques aux hémopathies myéloïdes sont de mieux en mieux caractérisées. En 2016 une catégorie dédiée a été introduite dans la classification de l'OMS1 puis conservée dans les nouvelles classifications de 20222, 3.

Hémopathies sans anomalie préexistante ou atteinte d'autres organes

Les mutations de CEBPA prédisposent aux leucémies aiguë myéloïdes (LAM) avec une transmission autosomique dominante, un âge médian au diagnostic de 24.5 ans [1.75-46] et une pénétrance proche de 90 %. La présentation classique est une mutation constitutionnelle avec décalage du cadre de lecture (frame-shift) en N-ter puis l'apparition en trans d'une insertion/délétion dans la région bZIP. Le pronostic de ces LAM est favorable mais le risque de seconde LAM est important4.

Les mutations de DDX41 prédisposent aux syndromes myélodysplasiques (SMD) puis LAM avec un âge médian au diagnostic autour de 69 ans. La transmission est autosomique dominante avec une pénétrance deux fois plus élevée chez les hommes5, 6. C'est la prédisposition aux hémopathies myéloïdes la plus fréquente retrouvée dans environ 5 % des SMD/LAM. Lors de la progression les patients acquièrent une mutation somatique de DDX41 en trans (hotspot R525H) et présentent après plusieurs années de cytopénies modérées, un SMD hypocellulaire avec un caryotype normal et peu de mutations somatiques7 .

En cas de mutation constitutionnelle de TP53 on parle de syndrome de Li-Fraumeni caractérisé une prédisposition autosomique dominante à de multiples cancers8. L'âge médian au diagnostic du premier cancer est de 25 ans avec une majorité de carcinomes surrénalien, de sarcomes, de tumeurs cérébrales et de cancer du sein9. La prévalence d'hémopathie parmi les porteurs est de 2-4 % avec une majorité de leucémie aiguë lymphoïde (LAL) au caryotype faiblement hypodiploide de l'enfant10 ainsi qu'une prédisposition aux néoplasies myéloïdes associées aux traitements(t-MN)11.

Hémopathies avec atteinte préexistante de la lignée plaquettaire

Environ 10 % des LAM se présentent avec une mutation de RUNX1 dont environ 10 % seraient d'origine constitutionnelle12. Les porteurs se présentent avec une thrombopénie modérée à plaquettes de taille normale, associée à une thrombopathie. Certains patients développent ensuite un SMD ou une LAM avec une pénétrance d'environ 30-40 % et un âge médian au diagnostic de 34 ans [6-72]13.

Les mutations en 5' UTR de ANKRD26 limitent sa régulation négative par RUNX1 et FLT1 entraînant un gain de fonction de la protéine ANKRD2614. Les patients présentent une thrombopénie modérée à plaquettes de taille normale sans thrombopathie, de transmission autosomique dominante. Le sur-risque de développer une hémopathie myéloïde (SMD/ LAM/LMMC) est multiplié par 24 avec un âge au diagnostic de 35-70 ans et une pénétrance incomplète15.

Les patients avec une mutation constitutionnelle de ETV6 présentent une thrombopénie modérée et des plaquettes de taille normale. Ils présentent un sur-risque de développer une hémopathie (surtout LAL-B mais aussi SMD/LAM) et une association avec les cancers solides, notamment le cancer du côlon, a également été décrite16.

Hémopathies associées à une atteinte d'organes multiples

Les patients avec une mutation constitutionnelle de GATA2 peuvent présenter des atteintes d'organes multiples notamment une immunodépression, une protéinose alvéolaire, un lymphoedème ou une surdité. La prévalence des hémopathies myéloïdes est de 75 %, avec un âge médian au diagnostic de 20 ans17. Le plus souvent, ces patients présentent une moelle hypocellulaire avec de la dysplasie notamment mégacaryocytaire18 et une monosomie 719.

Les mutations constitutionnelles de SAMD9 ont historiquement été décrites dans le syndrome MIRAGE20 et celles de SAMD9L dans le syndrome ataxie-pancytopénie21. Ces mutations entraînent un gain de fonction à l'origine de cytopénies. Il a été décrit des phénomènes de réversion génétique adaptatifs ou maladaptatifs comme la monosomie 722 associée à une évolution vers un SMD ou une LAM.

Les syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire sont un groupe hétérogène de maladies avec des manifestations cliniques très variées et un risque de progression vers un SMD/LAM :

La maladie de Fanconi est liée à un défaut de réparation des cassures double brin de l'ADN causé par des mutations bi-alléliques dans les gènes de la voie FANC. Les patients présentent des malformations congénitales, un sur-risque de cancer solide et d'hémopathie. L'incidence cumulée de LAM est de 15-20 % à 40 ans et celle des SMD est de 40 % à 50 ans 23, 24.
La neutropénie sévère congénitale est un groupe hétérogène de maladies. Les mutations dans le gène ELANE sont les plus fréquemment retrouvées. Les patients se présentent avec un taux de neutrophiles < 0,5 G/L associé à des infections bactériennes et à un sur-risque d'hémopathie. La prévalence de LAM est de 21 % à 10 ans d'un traitement par GCSF25 le plus souvent médié par l'apparition d'un mutation somatique de CSF3R26.
Le syndrome de Schwachman-Diamond est dû à une mutation biallélique du gène SBDS. Les patients se présentent avec une insuffisance pancréatique, des anomalies squelettiques et une neutropénie27. Le risque cumulé de développer un SMD/LAM à 30 ans est de 36 %28 souvent associé à une réversion maladaptive via l'acquisition de mutations bialleliques de TP5329.
Les téloméropathies sont un spectre large de pathologies associées à un raccourcissement pathologique des télomères. Les patients présentent une atteinte cutanéo-muqueuse, une aplasie constitutionnelle, des atteintes hépatiques et pulmonaires et un sur-risque de cancer. Dans la cohorte du NCI parmi les 197 patients non allogreffés (âge médian 25 ans [range 1,3-82 ans]), 11 % ont développé un SMD et 3 % une LAM30.

Le syndrome de Blackan-Diamond est une érythroblastopénie constitutionnelle à transmission autosomique dominante. Les patients présentent des malformations congénitales et un sur-risque de cancer et d'hémopathies. Dans une cohorte de 608 patients non allogreffés, 4 patients avaient un diagnostic de SMD préalable (âge médian 32 ans) et 2 patients un diagnostic de leucémie aiguë (âge médian 45 ans)31.

Les patients avec une trisomie 21 ont un sur-risque entre 10 et 20 fois plus important de développer une leucémie par rapport à la population générale. Ils présentent notamment des leucémies aiguës mégacaryocytaires dans les 4 premières années de vie. Ces leucémies sont le plus souvent secondaire à une blastose transitoire associée à des mutations de GATA132.

Cette liste n'est pas exhaustive, d'autres syndromes ont également été associés aux hémopathies myéloïdes comme le syndrome de Bloom, la NF1 et les syndromes CBL et de nouvelles prédispositions sont régulièrement identifiées.

Il est primordial d'identifier ces patients pour leur proposer une prise en charge optimale à la fois de leur hémopathie et de leurs comorbidités ainsi que permettre le dépistage familial.

Lucie FREIMAN
Interne en Hématologie AP-HP

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