Mise à jour du livret des urgences gestion de la neutropénie

Neutropénie

Étiologies d’une neutropénie isolée

• Acquises : Médicamenteuse (post chimiothérapie ou thérapies ciblées) de mécanisme toxique ou immuno-allergique (potentiellement tous les médicaments, les principaux étant listés dans le tableau 1), infections virales, auto-immune primitive ou secondaire (Gougerot Sjogren > Lupus).
• Congénitale : Ethnique par excès de margination (africains, le plus souvent > 0,5 G/L), neutropénies congénitales* +/- associées à un syndrome malformatif ou pathologie métabolique.

Une neutropénie dont l’étiologie n’est pas évidente à l’anamnèse impose un frottis sanguin et toute autre anomalie de la NFS (en particulier la présence de cellules anormales circulantes) impose la réalisation d’un myélogramme à la recherche d’une hémopathie maligne. En cas de suspicion d’hypothèse médicamenteuse, arrêt de tous les médicaments pouvant être incriminés et non indispensables. L’indication du G-CSF est fonction de la sévérité clinique et de l’étiologie.

Tableau 1. Listes des principaux médicaments et toxiques pourvoyeurs de neutropénie

Cotrimoxazole Sulfadoxine Linezolide Ribavirine Interféron Boceprevir Telaprevir Indométacine Phénylbutazone Naproxen Diclofenac Piroxicam Sulfasalazine Pénicilline Anti -TNF Colchicine Lefl unomide Mesalazine Phénytoïne Carbamazépine Anti thyroïdien
de synthèse Phénothiazine Dosulepine Chlorpropamide Tolbutamide Chloroquine Mebendazole Thiazidique Allopurinol Mycophenolate
mofeti l Azathioprine Purinethol Ecstasy NMDA Cocaïne Héroïne Organochlorés Organophosphorés Pentachlorophenol DDT Carbamate Benzène Sels d’or  

*Donadieu et al. Congenital neutropenia in the era of genomics: classification, diagnosis and natural history. British Journal Haematology 2017

Neutropénie fébrile

Attention : Il faut se référer en priorité aux procédures du service concerné qui sont adaptées à l’écologie locale. Ce livret donne les grandes lignes générales de la prise en charge de la neutropénie fébrile mais ne se substitue pas aux recommandations locales.

Définition : PNN < 0.5 G/L ou leucocytes < 1 G/L ou attendu dans les 48 heures, associé à une température ≥ 38,3°C ou > 38°C (2 fois à 1h d’intervalle minimum sur une période de 24h).

Risque infectieux majoré et différent en fonction de durée et profondeur de neutropénie : < 0,1 G/L et supérieur à 7 jours.

Après 7 à 10 jours de neutropénie profonde, apparaît, en plus du risque bactérien, le risque fongique.

1. Évaluation du patient

Durée prévisible d’aplasie et maladie de fond

• Risque faible (neutropénie prévisible < 7 jours) : chimiothérapies dans le cadre de tumeurs solides, lymphome ou myélome.
• Risque élevé (neutropénie prévisible > 7-10 jours) : induction et consolidation de leucémie aiguë, aplasie médullaire idiopathique, allogreffe de moelle

NB : L’autogreffe et l’aplasie post réinjection de CAR T cell sont une situation intermédiaire (élevé pour les bactéries mais faible pour les infections fongiques) mais la prise en charge de la neutropénie fébrile nécessite un traitement antibiotique IV. Après CAR T cell, il peut arriver une neutropénie secondaire (après sortie d’aplasie) qui peut être prolongée et être à risque d’IFI.

Évaluation clinique

Elle est systématique pour tous les patients ayant une aplasie fébrile.

• Recherche des signes de gravité : signes de choc, insuffisance respiratoire aiguë, troubles neurologiques (qSOFA).
  
  
• Foyer infectieux patent : infection sur voie centrale, cellulite extensive (Penser à la cellulite périnéale), douleurs abdominales, diarrhées, mucite, signes de pneumopathie.
  
  
• Terrain : âge, BPCO, pathologie cardiaque, traitement immunosuppresseur, VIH.
  
  
• Antécédents microbiologiques : infection documentée, colonisation connue par BMR/BHR, antécédents d’antibiothérapie dans les 3 mois.
  
  
• Retour de voyage dans une zone d’endémie de BMR.
  
  
• Prise d’antibioprophylaxie bactérienne ou fongique +++.

⇒ Évaluations paracliniques minimales

• SANS retarder le début de l’antibiothérapie qui doit être débutée le plus rapidement possible.
  
  
• Bactériologique : hémocultures sur voie centrale (prélever chaque lumière) et sang périphérique (au moins 2 paires avec 10 mL par flacon).
  
  
• NFS, iono, urée créatininémie, bilan hépatique.
  
  
• Radio de thorax.
  
  
• TDM thoracique si signes respiratoires.

Ce bilan est à compléter en fonction de l’état clinique du malade (GdS, lactate, hémostase), le terrain (Aggalactomanane) et d’éventuels points d’appel (diarrhées : coproculture, recherche de clostridium difficile, ECBC si toux productive, ECBU si signes fonctionnels urinaires).

Le score pronostique (CISNE qui est plus spécifique que le score MASCC) permet d’individualiser les patients à hospitaliser et ceux pouvant bénéficier d’une prise en charge ambulatoire (après évaluation clinique médicale) (Carmona-Bayonas JCO 2015 et Moon PlosOne 2018).

Items Points ECOG ≥2 2 ATCD Syndrome obstructif 1 ATCD cardiovasculaire 1 Mucite grade ≥2 1 Monocytes <200/mm3 1 Hyperglycémie induite par le stress 2

Score 0 : CISNE I : risque faible
Score 1-2 : CISNE II : risque intermédiaire
Score ≥3 : CISNE III risque élevé

2. Aplasie fébrile de faible risque

Aplasie prévisible de courte durée, chez un patient compliant, non isolé et pouvant aller à l’hôpital rapidement, sans comorbidité, ne présentant ni signe de gravité, ni foyer infectieux patent, ni d’antécédent de colonisation ou d’infection à BMR.

Traitement ambulatoire possible (selon les procédures du service)

Bi-antibiothérapie per os à débuter en urgence après évaluation clinique du patient. La prise en charge ambulatoire est toujours précédée d’une évaluation de l’éligibilité à ce type de prise en charge et nécessite un examen clinique préalable et des prélèvements microbiologiques (hémocultures).

⇒ Amoxicilline + Ac. clavulanique et ciprofloxacine.

Allergie b-lactamines : Hospitalisation et antibiothérapie par Aztréonam + Vancomycine (autre option existante à discuter avec le référent antibiotique de votre service). Pas de traitement antifongique empirique.

Surveillance clinique : Température matin et soir et réévaluation obligatoire à 48h suivant l’initiation et NFS au moins 2x/semaine jusqu’à sortie d’aplasie.

Toute antibiothérapie doit être réévaluée à 48-72h et cette réévaluation doit être tracée dans le dossier.

Évolution
Favorable

Poursuite de l’antibiothérapie jusqu’à la sortie d’aplasie et apyrexie (en cas de documentation le traitement sera adapté au site de l’infection et au germe).

Défavorable (nécessite une hospitalisation)

• Gravité clinique.
• Persistance de la fièvre > 48h.
• Documentation d’une infection : abcès, pneumopathie, VVC nécessitant une prise en charge spécifique
• Documentation à un germe résistant à l’antibiothérapie initiale.
• Intolérance alimentaire (⅓ des patients) : vomissement, mucite.

Cas particulier

Patient sous prophylaxie par fluoroquinolones au domicile. Toute fièvre apparue sous fluoroquinolones impose une hospitalisation, un bilan exhaustif et un traitement antibiotique large spectre IV.

Traitement ambulatoire impossible

Un traitement IV est débuté en urgence après évaluation clinique et prélèvements bactériologiques sans en attendre les résultats. L’antibiothérapie doit prendre en compte les ATCD bactériologiques du patient. En l’absence d’ATCD bactériologique, de point d’appel clinique et de signes de gravité, et de contexte épidémiologique particulier du centre, une antibiothérapie par Cefotaxime seule peut être débutée. Sinon, l’antibiothérapie est la même que pour les aplasies de haut risque.

En cas d’échec du traitement ambulatoire à 72h

L’antibiothérapie initiale est la même que celle des aplasies de haut risque.

3. Aplasie fébrile de haut risque

Hospitalisation systématique. Pas de scanner systématique.

Fièvre isolée sans signe de gravité

Le choix est fonction de l’écologie locale, de l’utilisation récente de bêtalactamine, des antécédents infectieux et des colonisations connues et de la notion de voyage en zone de forte prévalence de BMR :

• Pas d’antécédent bactériologique : Monothérapie visant le pyocyanique par bêta-lactamine seule parmi piperacilline + tazobactam ou céfépime. La ceftazidime est également proposée mais à éviter au vu de sa faible activité sur les bactéries gram+. Il est également autorisé les carbapénèmes (Méropénème à privilégier ou Imipénem) à réserver en cas de forte incidence de BLSE ou d’antécédent d’infection ou de colonisation à BLSE.
  
  
• Allergie grave aux bêta-lactamines : Aztreonam + Vancomycine.
  
  
• En cas d’ATCD d’infection ou de colonisation à une BMR, la prise en charge d’une future neutropénie fébrile doit être anticipée et le choix de l’antibiothérapie empirique doit être discuté en amont avec le référent infectiologie.
  
  
• Carbapénémases, Pseudomonas ou Acinetobacter R aux β-lactamines : Discuter avec le référent antibiotique.
  
  
• S. maltophilia : cotrimoxazole + β-lactamine +/- moxifloxacine.
  
  
• Les Bêta-lactamines sont des antibiotiques temps-dépendant, il faut privilégier les administrations prolongées ou continues (cf. tableau). Sur les données actuelles de la littérature, la réalisation de perfusions courtes (30 min à 1h) ne doit plus être réalisée et doit être remplacée par des administrations prolongées (4h) ou continues.

Quand ajouter un aminoside ?

• Recommandé en cas de signes de gravité clinique ou forte suspicion d’infection à un BGN résistant (épidémiologie locale, antériorités ou utilisation dans le dernier mois d’un carbapénème) y compris le Pseudomonas aeruginosa.
  
  
• Non recommandé : persistance d’une fièvre bien tolérée
  
  
• Lequel ? Plutôt l’amikacine en 1ère intention (moindre résistance des BGN). Surveillance de la résiduelle pour éviter la néphrotoxicité en cas de d’administrations répétées.

Quand rajouter un anti Cocci Gram positif ?

• Recommandé : signes de gravité clinique, colonisation à SARM connue, point d’appel infectieux cutané ou suspicion d’infection de la VVC, mucite grade 4.
  
  
• Non recommandé : fièvre sans point d’appel, persistance de la fièvre sans point d’appel ni gravité.

⇒  Glycopeptide avec la vancomycine en tête de fi le. Éviter la Teicoplanine en raison des mauvaises CMI des staphylocoques et entérocoques et des difficultés à obtenir des concentrations satisfaisantes.

Surveillance des glycopeptides par dosage résiduel (fluctuations interindividuelles).

Si allergie aux glycopeptides (red man syndrome, thrombopénie), CMI élevée du staphylocoque > 1 mg/L aux glycopeptides ou d’insuffisance rénale aiguë : Daptomycine (pas de diffusion pulmonaire car inactivation par le surfactant).

Remarque : La restriction d’utilisation empirique des glycopeptides vise à prévenir l’émergence d’entérocoque vancoR et la néphrotoxicité car il n’y a pas de bénéfice clinique à leur utilisation de façon systématique.

Quand couvrir les anaérobies ?

• Point d’appel digestif, génital, pneumopathies excavées.

⇒  β-lactamine avec couverture anaérobie (avec inhibiteur de bêta-lactamase ou -pénème) ou ajout métronidazole/ornidazole.

Quand débuter un traitement anti-herpétique ?

• Lésions vésiculeuses : traitement par aciclovir 5 mg/kg toutes les 8h (adapté à la fonction rénale).

Suspicion d’infection de voie veineuse centrale : Se référer à l’item spécifique.

Que faire si persistance de la fièvre après 48-72 h d’antibiothérapie à la bonne dose ?

Recherche des signes de gravité ou d’aggravation clinique, répéter les prélèvements bactériologiques. Recherche des arguments pour une infection fongique ou virale. TDM

TAP-sinus à 72-96H pour recherche de foyer infectieux profond. Pas de point d’appel, pas de signe de gravité : poursuite de l’antibiothérapie, pas d’escalade.

Signes de gravité : Changement d’antibiothérapie (-pénèmes) + amikacine +/- vancomycine selon critère ci-dessus.

Réapparition de la fièvre sous β-lactamines (selon protocole de service)

Recherche des signes de gravité ou d’aggravation clinique, répéter les prélèvements bactériologiques, recherche des arguments pour une infection virale ou fongique. TDM selon point d’appel clinique (thoracique pour pulmonaire, sinus pour sinusite, ...).

Pas de point d’appel, pas de signe de gravité : - Pas de Changement de la β-lactamine.

Si signe de gravité : Carbapénèmes et Amikacine. Vancomycine selon critères ci-dessus.

LA FIÈVRE NUE N’EST PAS UN CRITÈRE D’ESCALADE DE L’ANTIBIOTHERAPIE.

Quand arrêter l’antibiothérapie ?

Des stratégies d’arrêt précoce des antibiotiques durant l’aplasie sont proposées (dépendant des protocoles de votre service) : Après 72h de traitement dont 48h d’apyrexie sans foyer ni documentation dans les situations de fièvre d’origine indéterminée (sans signe de gravité initiale ou de traitement par fortes doses de corticoïdes). Sinon le traitement sera adapté selon les foyers cliniques et la documentation microbiologique.

Réapparition de la fièvre après arrêt des β-lactamines et toujours dans la même période de neutropénie (selon protocole de service)

Reprise d’une ATB large spectre.

Références

• D Averbuch, et al ., on behalf of ECIL4, a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID and ELN. Haematologica 2013: 98 (12): 1826-35.

• Averbuch et al. Haematologica 2013 ; 98 : 1826-1835

• Averbuch et al. Haematologica 2013 ; 98 : 1836-1847

• Site de l’ECIL pour les dernières recommandations : http://www.ecil-leukaemia.com/index.php

• Taplitz et al. JCO 2018 ; 36:1443-1453

• Carmona-Bayonas et al. Prediction of Serious Complications in Patients With Seemingly Stable Febrile Neutropenia: Validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a Prospective Cohort of Patients From the FINITE Study Journal of Clinical Oncology 2015 33:5, 465-471

4. Gestion des antifongiques chez les patients à haut risque (selon protocole du service)

Il existe 4 stratégies de prise en charge des infections fongiques invasives (IFI) : la prophylaxie, la stratégie empirique, la stratégie préemptive et curative. Le choix de ces différentes stratégies est fonction des centres.

• La prophylaxie consiste à traiter tous les patients à risque.
  
  
• La stratégie empirique consiste à traiter les patients ayant une fièvre persistant après 4 jours d’antibiotiques ou réapparaissant sous antibiotiques.
  
  
• La stratégie préemptive consiste à traiter sur la base de la positivité d’un marqueur considéré comme étant un marqueur se positivant précocement ou avant l’infection (ex le galactomannane).
  
  
• La stratégie curative : on traite les infections fongiques diagnostiquées.

Certains signes cliniques doivent faire rechercher en urgence une IFI : atteinte pulmonaire, ORL, papulose disséminée. En cas de signes nécrotiques, il faut rechercher en urgence une mucormycose.

En hématologie, la prophylaxie par posaconazole est indiquée pour les inductions de LAM, au décours d’une allogreffe à haut risque fongique (ATCD d’infection fongique, conditionnement myélo-ablatif, …) et chez les patients ayant une GVH traitée par corticoïde à forte dose (> 0,5 mg/kg/j).

Patients sans prophylaxie antifongique, débuter les antifongiques

Stratégie empirique : Antifongique débuté en cas d’échec de l’antibiothérapie à J4.

⇒  Amphotéricine B liposomale ou Caspofungine.

Stratégie préemptive : Antifongique débuté si galactomannane (Ag aspergillaire) avec OD>0.5 ou si apparition d’un foyer pulmonaire ou sinusien. D’autres marqueurs indirects existent (B-D glucane et PCR aspergillaire) qui n’ont pas fait l’objet de publications solides pour les recommander dans cette stratégie.

⇒  Amphotéricine B liposomale ou Caspofungine (moins adapté à une infection pulmonaire au vu d’une moins bonne couverture de l’aspergillose).

Patients sous prophylaxie par posaconazole

Pas de changement d’antifongique sans une forte suspicion ou une documentation d’infection fongique invasive (images scannographiques évoquant une aspergillose, éruption cutanée évocatrice, …).

Vérifier le dosage des azolés régulièrement. Pas de validation des marqueurs indirects (B-d-glucane ou galactomannae/Ag Aspergillaire) dans ce contexte.

En cas de survenue d’une aspergillose invasive sous prophylaxie par posaconazole, la première ligne de traitement sera l’Amphotéricine B liposomale.

Tableau 2. Posologies des antibiotiques usuelles en hématologie (Liste non exhaustive). Les antibiotiques sont tous dosables ! En cas de doute ou de situation complexe, ne pas hésiter à doser les antibiotiques (résiduelle ou concentration à l’équilibre à 24h pour les Bêta-lactamine, les glycopeptides ou au pic à 30 minutes de la fi n de la perfusion pour les aminosides) et de faire appel au référent ATB.

DCI Posologie Remarques Anti-bactériens Amox. + Ac. Clavulanique 1gr x3/j PO 50-100 mg/kg d’Amox
pour une bactériemie Ciprofl oxacine 500mg x2/j PO 750 mg x2/jour PO pour NF faible
risque et pour une infection
documentée pour Pseudomonas
aeruginosa Clindamycine 600mg x3/j PO   Piperacilline + Tazobactam 4gr x4/j en perfusion prolongée (4h)
ou continue (12 à 16g sur 24h) après
dose de charge de 4gr sur 30 min   Céfépime 2gr x3/j en perfusion prolongée (4h)
ou continue après dose de charge
de 2gr sur 30 min Pas de couverture anaérobie Ceftazidime 2gr x3/j en perfusion prolongée de
4h ou 6gr/24h IVSE après dose de
charge de 2 gr Pas de couverture Gram+ et
anaérobies Méropénème 2gr x3/j en perfusion prolongée de 3
à 8h (faire une dose de charge en
cas de perfusion continue)   Imipénème 500mg x4/j à 1gr x4/j IVL Hallucinations, convulsions Vancomycine Discontinue (VVP) : dose de charge
de 30 mg/kg sur 2h puis dose
d’entretien 30mg/kg/j en 2-4
administrations IVL sur 1h
Continue (VVC) : dose de charge
de 25 mg/kg en 2h)
puis 30-40 mg/kg/j IVSE Insuffi sance rénale, toxicité cutanée
Résiduelle entre 20 et 25 mg/L,
objectif AUC/CMI entre 400 et 600 Teicoplanine
(à éviter en Hématologie+++) Dose de charge 12 mg/kg/12H IVL
pendant 5 doses puis entretien :
12 mg/kg/j/j IVL Insuffisance rénale
Eviter au cours de l’aplasie fébrile :
CMI des staphylocoques coagulase
négative et des entérocoques
élevées
Difficulté à obtenir des résiduelles
entre 20 et 30 mg/L Daptomycine 10 (8 à 12) mg/kg/j IV sur 30 min en 1
dose journalière Pas de couverture pulmonaire
CPK à l’initiation et 1/semaine Amikacine 25-35 mg/kg/j IV sur 30 min
monodose Insuffisance rénale Métronidazole 500mg x3/j PO ou IVL   Ornidazole 1 gr/j PO ou IVL   Fosfomycine 4 gr toutes les 6 à 8h Surcharge sodée Tigecycline Bolus de 100 mg puis 50 mg/12H IVL   Colimycine Dose de charge à 9 MUI puis
entretien par 4,5 MUI x 2/J   Anti-fongiques Caspofungine Dose de charge : 70mg x1/j IVL
dose d'entretien 70 mgx1/j si >80kg
50mg x1/j IVL si <80kg   Amphotéricine B liposomale 3 à 5 mg/kg/j IVL (5 à 10 mg/kg/j si
mucormycose) Fonction de l'infection fongique
invasive documentée Posaconazole PO COMPRIME : 300 mg x2 à J1 puis
300mgx1/j
IVL : dose de charge 300mg x2/j puis
300mg x1/j IVL* Dosage pour efficacité Voriconazole PO : 400 mg x2 à J1 puis 200 mg
x2/ J IV : 6mg/kg/12h J1 puis 4mg/
kg/12h Dosage pour efficacité et toxicité Isavuconazole PO ou IV : dose de charge de
200 mg toutes les 8 h pendant 48h
puis dose de d’entretien 200 mg par
jour en 1 prise Dosage non recommandé mais
souhaitable *Posaconazole existe en solution buvable (200 mg 3 fois par jour à prendre avec un corps gras). Toujours préférer la forme en comprimé quand c’est possible car l’absorption est bien meilleure qu’en sirop ou alors la forme IV.

Pierre-Édouard DEBUREAUX
Hématologue à l’AP-HP

Avec l’aide de Christine Robin et Adrien Contejean