La grossesse induit une hypercoagulabilité physiologique, caractérisée par une augmentation des facteurs VIII, von Willebrand (VWF) et fibrinogène et une diminution de la fibrinolyse. Chez les patientes atteintes de maladie de von Willebrand (Von Willebrand Disease, VWD), ces modifications sont hétérogènes selon le type et la sévérité du déficit, exposant à un risque variable d'hémorragies obstétricales, notamment en péripartum.
Mots-clés
Von Willebrand, grossesse, accouchement, hémorragie obstétricale, substitution.
Physiopathologie de l'hémostase pendant la grossesse
La maladie de von Willebrand, ou Von Willebrand Disease (VWD) est la coagulopathie héréditaire la plus fréquente, avec une prévalence estimée à 1 % de la population générale et jusqu'à 24 % chez les femmes consultant pour ménorragies [1]. La grossesse s'accompagne d'un état d'hypercoagulabilité, destiné à limiter l'hémorragie du travail. Pendant la grossesse, certains facteurs de la coagulation voient leur taux évoluer. Le fibrinogène, le facteur de Von Willebrand (VWF) ainsi que les facteurs VII, VIII, IX, X et XII augmentent [2]. L'augmentation du taux de VWF et du facteur VIII (FVIII) débutent à partir du 2ème trimestre. Chez la femme saine, les taux de VWF et de FVIII peuvent atteindre respectivement 400-500 % et 150- 200 % en fin de grossesse. Les facteurs II et V restent généralement constants. En parallèle de la thrombopénie, la protéine S voit quant à elle son taux s'abaisser précocement. La quantité d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 (PAI-1) augmente et le taux sanguin de PAI-2 devient significatif, ce dernier étant sécrété par le placenta. Ces variations diminuent la fibrinolyse et favorisent l'hypercoagulabilité [2]. En Post-partum, la cinétique du retour à la normale se traduit par une chute du FVIII de 20 % à H24, puis 30 % à J3, pour un retour à un taux basal entre J7 et J21. Le VWF diminue rapidement la première semaine, puis plus lentement jusqu'à trois semaines postpartum.
Cet état d'hypercoagulabilité naturelle prévient le risque hémorragique lors de la délivrance mais expose à un risque thrombotique et masque partiellement les déficits de VWF, compliquant la prédiction du risque hémorragique chez les patientes VWD [1].
Classification de la VWD et implications obstétricales
En fonction des différents types et sous-types de VWD, les implications obstétricales seront différentes. On classifie la VWD en 3 types : le type 1 (déficit quantitatif partiel), le type 2 (déficit qualitatif) et le type 3 (défi- cit quantitatif complet).
Dans le type 1, on distingue les déficits modérés qui ont des taux de VWF compris entre 30 et 50 %, qui peuvent être reclassés en Low VWF s'ils sont cliniquement asymptomatiques [3], des déficits sévères en VWF (inférieure à 30 %). Les déficits modérés verront pendant la grossesse une augmentation progressive de leurs taux de VWF et FVIII jusqu'à normalisation partielle au terme. Cette augmentation reste relative par rapport à des femmes saines mais permet tout de même de couvrir le risque hémorragique. Dans les déficits sévères (inférieure à 30 %), l'augmentation est insuffisante et nécessite souvent une substitution thérapeutique.
Le type 2 est séparé en plusieurs sous-types :
- 2A : absence de multimères de VWF de haut poids moléculaire, et réduction d'affinité plaquettaire.
- 2B : hyperaffinité pour la glycoprotéine Ib (GPIb), associée éventuellement à une thrombopénie.
- 2M : affinité réduite pour la GPIb.
- 2N : liaison au FVIII altérée (phénotype d'hémophilie A mineure).
Durant la grossesse des patientes atteintes de VWD de type 2, il y a une augmentation quantitative du taux de VWF et donc du taux de VWF antigène (VWF:Ag). Le défi- cit étant qualitatif, la normalisation du taux de VWF activité (VWF:Act) sera partielle et très variable, notamment dans les types 2A, 2B et 2M. De plus, dans le type 2B, on peut observer une majoration de la thrombopénie par augmentation de VWF anormal. Dans le type 2N, la correction du taux de FVIII est inconstante.
Le type 3 étant un déficit complet, aucune correction n'est observée. L'absence de VWF et de FVIII entraîne une symptomatologie à la fois proche de celle de la VWD et de celle de l'hémophilie avec des hémorragies muqueuses et articulaires, ainsi qu'un haut risque hémorragique obstétrical.
Risque hémorragique chez les patientes VWD
Le risque hémorragique pendant la grossesse chez les patientes VWD n'est pas clairement défini. En antépartum, James et al. [4] ont souligné que le risque hémorragique chez les patientes VWD était 10 fois supérieur (OR = 10,2 ; IC à 95 % : 7,1, 14,6). Pourtant, il n'a pas été décrit de risque accru de décollement placentaire, d'accouchement prématuré, de retard de croissance intra-utérin ou de mortinatalité. De plus, Siboni et al. [5] n'ont pas mis en évidence de différence significative de risque de saignement utérin entre femmes saines et femmes atteintes de VWD.
Un potentiel risque augmenté d'avortement spontané n'est pas non plus établi. Une étude rétrospective contrôlée sur une cohorte de 712 patients n'a pas montré d'augmentation de surrisque d'avortement spontané dans le groupe de patients atteints de VWD de type 1 [6]. L'étude de Lak et al. [7] sur 385 patients atteintes de VWD de type 3 a confirmé cette tendance.
Le risque hémorragique est très variable selon le type de maladie de Willebrand et le stade d'avancement de la grossesse. Les hémorragies gynécologiques obstétricales ne sont pas spécifiques de la maladie de Willebrand et leur survenue doit faire considérer les diagnostics différentiels.
Chez les patientes atteintes de VWD, le risque hémorragique est accru lors de l'accouchement et en post-partum.
Les données de la littérature concernant ce risque et sa sévérité sont discordantes. Les premières séries historiques rapportaient des taux d'hémorragie du postpartum (HPP) variant de 15 à 60 % chez les patientes VWD [8, 9], reflétant une hétérogénéité importante des phénotypes. Cette variabilité est particulièrement marquée dans le type 1, qui inclut des femmes avec un large éventail de taux WVF et de FVIII, compliquant l'évaluation du risque réel.
Tosetto et al. [6] ont comparé le risque hémorragique à l'accouchement entre les femmes atteintes de VWD et les autres femmes saines de leur famille, sans démontrer de différence significative. Néanmoins, une étude contrôlée américaine de grande ampleur [4], analysant 4 067 accouchements entre 2000 et 2003 rapporte une augmentation significative du risque d'HPP chez les femmes VWD (OR 1,5 ; IC95 % 1,1–2,0) et un risque de nécessité de transfusion multiplié par cinq (OR 4,7 ; IC95 % 3,2–7,0) comparé aux femmes sans VWD.
Des cas d'HPP significative nécessitant une transfusion ont été rapportés chez des patientes présentant des taux de VWF apparemment normaux au moment de l'accouchement [10, 11]. Cela souligne la nécessité d'une surveillance rapprochée et suggère également la nécessité de rechercher d'éventuelles autres étiologies de saignement que celle de la VWD.
Diagnostic et prise en charge
Le diagnostic biologique doit être fait avant la grossesse et les taux de base (VWF:Ag, VWF:Act et FVIII) doivent être connus. Il est recommandé de doser le FVIII et le VWF au 3ème trimestre afin d'apprécier la correction des taux et adapter une éventuelle prophylaxie [12]. Le Protocole National de Soins (PNDS) de la maladie de Willebrand propose un dosage dès la 28ème semaine d'aménorrhée. Cela permet d'orienter la patiente vers une maternité de type 2 ou type 3. Ces patientes bénéficient d'une prise en charge multidisciplinaire (hémostasien, anesthésiste, obstétricien, pédiatre et pharmacien). Le suivi et les décisions de substitution des gestes invasifs doivent se baser sur le taux de FVIII et du VWF:Act.
L'anesthésie neuraxiale (AN) présente un risque pour les patients atteints de troubles de l'hémostase, le principal risque hémorragique étant l'hématome périmédullaire. Chez les patientes dont le taux de VWF est corrigé en fin de grossesse, l'AN peut être réalisée sans substitution. Aucune recommandation claire n'est cependant établie concernant la réalisation de l'anesthésie neuraxiale chez les femmes atteintes de VWD avec un taux de VWF non spontanément corrigé en fin de grossesse. Les diverses recommandations nationales et internationales sont discordantes. Une étude rétrospective, en cours de publication, réalisée parmi les hôpitaux du réseau MHEMO suggère que les patientes atteintes de VWD et présentant des taux de VWF non spontanément corrigés en fin de grossesse pourraient bénéficier sans surrisque d'une AN sous couvert de substitution en VWF.
Le traitement substitutif consiste en l'injection de concentrés de VWF ± FVIII. En fonction du taux de FVIII en fin de grossesse, il est possible d'utiliser pour la première injection une spécialité pharmaceutique contenant à la fois du VWF et du FVIII. La posologie usuelle est de 40 à 60 UI/kg toutes les 12 à 24h.
La desmopressine est quant à elle essentiellement utilisée en post-partum (surtout par voie IV). Elle implique cependant une restriction hydrique en cas d'injections répétées et peut donc être incompatible avec un allaitement. Par ailleurs, elle nécessite au préalable la réalisation d'un test pour évaluer la réponse de la patiente au traitement. En antépartum, l'utilisation de la desmopressine est rare, bien que sa contre-indication ne soit pas formellement démontrée.
Dans la VWD de type 1, une normalisation du taux de VWF (supérieure à 50 %) en fin de grossesse ne nécessite pas de traitement spécifique. Une surveillance du post-partum de 3 à 5 jours est nécessaire et l'administration d'acide tranexamique est indiquée en cas d'accouchement par césarienne. Dans les déficits de type 2 et 3, le traitement substitutif par concentrés en VWF dure en moyenne 3 jours pour les accouchements par voie basse et 5 jours par césarienne. La surveillance du post-partum est prolongée et l'administration d'acide tranexamique est quasi-systématique. L'utilisation d'une hormonothérapie oestro-progestative est à discuter au cas par cas.
Il est donc essentiel d'anticiper la stratégie thérapeutique dès le début de la grossesse afin de pouvoir adapter la posologie et la durée de la substitution selon le contexte (voie d'accouchement, type de déficit).
Par ailleurs, certaines manoeuvres obstétricales et en particulier les extractions instrumentales, comme l'usage de ventouse ou de forceps, doivent être discutées en raison du risque de saignement pour le nouveau- né potentiellement atteint [13], notamment chez les types 3 et 2 sévères. Chez ces patients, le dosage du VWF:Act et FVIII peut être réalisé, notamment sur sang de cordon [14]. En cas de suspicion de déficit modéré, le dosage est conseillé après 6 mois de vie du fait de l'élévation physiologique des taux de VWF et de FVIII à la naissance [15].
Références
1. Castaman G, James PD. Pregnancy and delivery in women with von Willebrand disease. Eur J Haematol. 2019;103(2):73–79.
2. Scholefield H, Plante LA, Velde M van de, editors. General medical considerations. Maternal Critical Care: A Multidisciplinary Approach, Cambridge: Cambridge University Press; 2013, p. 107–78.
3. O'Donnell JS, Baker RI, Atiq F. Low von Willebrand factor—unraveling an enigma wrapped in a conundrum. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024;22:3383–8.
4. James AH, Jamison MG. Bleeding events and other complications during pregnancy and childbirth in women with von Willebrand disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007;5:1165–9.
5. Siboni SM, Spreafico M, Calò L, Maino A, Santagostino E, Federici AB, et al. Gynaecological and obstetrical problems in women with different bleeding disorders. Haemophilia 2009;15:1291–9.
6. Tosetto A, Rodeghiero F, Castaman G, Goodeve A, Federici AB, Batlle J, et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM‐1 VWD). Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006;4:766–73.
7. Lak M, Peyvandi F, Mannucci PM. Clinical manifestations and complications of childbirth and replacement therapy in 385 Iranian patients with type 3 von Willebrand disease. Br J Haematol 2000;111:1236–9.
8. Kirtava A, Drews C, Lally C, Dilley A, Evatt B. Medical, reproductive and psychosocial experiences of women diagnosed with von Willebrand's disease receiving care in haemophilia treatment centres: a case-control study. Haemophilia 2003;9:292–7.
9. Kouides PA, Phatak PD, Burkart P, Braggins C, Cox C, Bernstein Z, et al. Gynaecological and obstetrical morbidity in women with type I von Willebrand disease: results of a patient survey. Haemophilia 2000;6:643–8.
10. Lavin M, Aguila S, Dalton N, Nolan M, Byrne M, Ryan K, et al. Significant gynecological bleeding in women with low von Willebrand factor levels. Blood Adv 2018;2:1784–91.
11. Makhamreh MM, Kass SL, Russo ML, Ahmadzia H, Al-Kouatly HB. Type 3 von Willebrand Disease in Pregnancy: A Systematic Literature Review. Am J Perinatol 2021;38:436–48.
12. Protocole National de Soins (PNDS) de la Maladie de Willebrand, Haute Autorité de Santé (HAS), https://www.has-sante.fr/ upload/docs/application/pdf/2021 02/maladie_de_willebrand_-_pnds.pdf, consulté le 20 juillet 2025.
13. Castaman G, Tosetto A, Rodeghiero F. Pregnancy and delivery in women with von Willebrand's disease and different von Willebrand factor mutations. Haematologica 2010;95:963–9.
14. Johnsen J. Von Willebrand Disease. 2009 Jun 4 [Updated 2024 Nov 14]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7014/
15. Weinger RS. Neonatal von Willebrand's Disease: Diagnostic Difficulty at Birth. Arch Pediatr Adolesc Med 1980;134:793.
Yaquine MECHELFEKH
Interne en Hématologie
CHU d'Angers
