Les cancers hématologiques concernent 45 000 nouveaux patients chaque année en France métropolitaine et leur incidence est en augmentation 1 . Les progrès thérapeutiques récents contribuent à améliorer la survie de nos patients et avec elle apparaît la nécessité de proposer la meilleure prise en charge de l' après-cancer ». Parmi les questions centrales de la prise en charge des patients d'hématologie se pose celle d'un projet parental pour les patients en âge de procréer.
Cet article a pour objectif de détailler de façon pratique les principes légaux inhérents à la proposition d'une préservation de la fertilité (PF), les effets des chimiothérapies sur les gamètes, les techniques de préservation, la contraception sous chimiothérapie et le suivi de la fertilité post-chimiothérapie. Les données présentées sont en accord avec les recommandations de l'InCa 20212 , chez les patients adultes suivis en hématologie.
La PF appartient depuis 2004 aux techniques d'AMP (Assistance Médicale à la Procréation) et répond donc à certaines règles notamment sur l'âge maximum pour en bénéficier. Un remboursement par la Sécurité Sociale est possible jusqu'au 60ème anniversaire chez l'homme et 43ème anniversaire chez la femme. À noter que les ovocytes et embryons sont utilisables jusqu'au 45ème anniversaire chez la femme. Les tissus germinaux conservés au-delà de 45 ans sont utilisables jusqu'à 49 ans pour la restauration de la fonction hormonale.
Le code de la Santé Publique (article L2141-11) rappelle que « Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d'altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d'être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil ou du prélèvement et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d'une assistance médicale à la procréation, en vue de la préservation ou de la restauration de sa fertilité ou en vue du rétablissement d'une fonction hormonale ». Le Plan Cancer 2014-2019, qui mettait notamment l'accent sur la vie après-cancer, conseille d'aborder la problématique de la préservation de la fertilité dès la consultation d'annonce. Cette recommandation a été également mise en avant dans la stratégie décennale de lutte contre le cancer 2021-2023.
Chez la femme
La toxicité des traitements sur la gamétogénèse repose à la fois sur des caractéristiques du traitement et de la patiente. Les trois principaux facteurs de risque d'altération de la fonction ovarienne sont l'âge de la patiente, le type de chimiothérapie et la dose totale de chimiothérapie.
La fonction ovarienne physiologique décline avec l'âge et la toxicité sera d'autant plus forte chez une femme de plus de 30-35 ans. Par ailleurs, toutes les chimiothérapies ne sont pas équivalentes en termes de gonadotoxicité. Elle est majeure pour les agents alkylants (cyclophosphamide, melphalan, busulfan procarbazine, thiotepa) en raison de leur mode d'action non spécifique du cycle cellulaire et de leur impact sur les follicules ovariens en croissance et les ovocytes3. Il n'y a pas de risque de gonadotoxicité démontrée pour les anthracyclines, les antimétabolites, les dérivés du platine, les taxanes, les alcaloïdes de la pervenche, l'etoposide et les thérapies ciblées. La toxicité est également dépendante de la dose totale de chimiothérapie reçue. Dans l'étude de Levine et al. 4 qui s'est intéressée à la fertilité post-rémission de cancer, il a été retrouvé un risque significativement majoré d'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) pour des doses de Cyclophosphamide (CED = dose équivalente de cyclophosphamide) supérieures 6 g/m² et de Procarbazine supérieures à 4 g/m², chez 2930 patientes ayant survécu à un cancer pédiatrique.
Ces différents éléments ont conduit à la recommandation de l'InCa de proposer de façon systématique une consultation de préservation de la fertilité pour toute patiente de moins de 38 ans devant recevoir un protocole de soins comprenant des agents alkylants bifonctionnels à haute toxicité ovarienne (procarbazine, cyclophosphamide, busulfan, melphalan). Entre 38 et 40 ans, il convient de discuter au cas par cas l'indication de préservation de la fertilité. L'InCa recommande également de doser l'AMH (hormone anti-mulhérienne) au diagnostic de cancer de toute femme en âge de procréer. L'AMH est une hormone sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules en croissance. Son taux plasmatique est étroitement corrélé au compte échographique des follicules antraux5. Le dosage à distance sera utile pour l'évaluation du risque d'IOP.
En pratique, l'hématologue doit orienter la patiente vers un médecin spécialiste de la reproduction de son centre lors de l'introduction d'une chimiothérapie pourvoyeuse de gonadotoxicité mais peut informer la patiente des différentes techniques de préservation utilisées. Chez la femme pubère, il en existe trois principales : la cryoconservation ovocytaire après traitement de stimulation, la maturation in vitro, la cryoconservation embryonnaire et de tissu ovarien. La cryoconservation embryonnaire est peu réalisée en pratique car la réimplantation de l'embryon n'est pas possible si le couple est séparé ou l'un des membres décédés. L'objectif étant de préserver la fertilité de la patiente et non du couple, on propose en priorité les autres techniques.
Le choix va alors dépendre du degré d'urgence d'initiation de la chimiothérapie, de la gonadotoxicité présumée de la chimiothérapie à venir et du délai. En hématologie, la prise en charge doit souvent se faire en urgence ou dans un délai rapide de quelques jours. La technique de choix est alors la cryopréservation de tissu ovarien. Celle-ci se réalise au bloc opératoire, par cœlioscopie et ne nécessite pas de stimulation ovarienne. Elle est indépendante du moment du cycle et repose sur la congélation d'ovocytes immatures au sein de leurs follicules. C'est également la seule technique à pouvoir être proposée si la chimiothérapie a déjà débuté. En effet, dans une étude prospective avec analyse rétrospectives des données de 25 patientes traitées pour des hémopathies diverses, il n'a pas été retrouvé de différence en termes de retour à la fonction ovarienne ni de grossesse entre les patientes pré-exposées ou non à la chimiothérapie au moment de la préservation6.
À l'issue de la prise en charge hématologique, le tissu ovarien est réimplanté et peut être à l'origine de grossesse spontanée. Dans une étude danoise rétrospective s'intéressant à 41 femmes traitées pour un cancer (dont 10 lymphomes Hodgkiniens et non Hodgkiniens) et ayant bénéficié d'une réimplantation de tissu ovarien cryopréservé, 32 ont déclaré avoir un désir de grossesse et 10 ont pu concevoir un enfant ou plus. Dans une métanalyse s'intéressant au même type de population, le taux de femmes ayant eu un enfant après autogreffe de TO variait entre 25 et 33 %7 .
Outre l'intérêt de restauration d'une fertilité, l'autogreffe de tissu ovarien permet une restauration de la fonction hormonale ovarienne dans 85 à 95 %7 des cas et donc de retarder l'apparition d'une ménopause précoce (syndrome climatérique, ostéoporose, risque cardiovasculaire, etc). Le retour de la fonction ovarienne, soit le retour des règles, a eu lieu en moyenne 4 ± 1,5 mois1-8 après la greffe8.
Il existe cependant un risque de localisation ovarienne de la pathologie initiale. En hématologie, les cancers les plus à risque de localisation ovarienne sont les lymphomes de Burkitt et les leucémies aiguës9. Une analyse anatomopathologique est donc réalisée avant la réimplantation ainsi qu'une étude en biologie moléculaire pour s'assurer de l'absence de localisation de la maladie initiale. Concernant les patientes atteintes de leucémie aiguë, il est recommandé de réaliser la cryopréservation de tissu ovarien non pas au diagnostic mais à l'obtention de la rémission et notamment avant un conditionnement d'allogreffe.
Concernant les facteurs influençant l'efficacité de la technique, les données suggèrent qu'un âge supérieur à 35 ans lors de la cryoconservation de tissu ovarien semble altérer les taux de grossesse après greffe de tissu ovarien. Des taux de naissances de 28 % pour les femmes de moins de 35 ans et de 15 % pour les femmes de 35 ans et plus ont été rapportés dans une étude allemande analysant les données de 74 patientes traitées pour cancer10. En outre, la densité folliculaire du tissu greffé supérieure à 0,3 follicule/mm3 semble être corrélée à une meilleure reprise de la fonction ovarienne ainsi qu'à une incidence cumulée de grossesse plus élevée5.
En cas d'urgence, la maturation ovocytaire in vitro est une alternative consistant à récolter des ovocytes immatures sans stimulation, soit in vivo via ponction transvaginale soit ex vivo sur pièce d'ovariectomie. Il existe peu de données sur l'efficacité de cette technique en préservation de la fertilité.
En cas de prise en charge hématologique non urgente, l'option de choix est la cryoconservation ovocytaire, nécessitant une stimulation ovarienne de 12 à 14 jours par injections quotidiennes d'hormones gonadotropes. Il convient de surveiller le risque thrombo-embolique et de récuser les patientes présentant des tumeurs hormono-dépendantes. Le recueil ovocytaire est ensuite réalisé au bloc opératoire par voie endovaginale avec congélation des ovocytes matures. En moyenne, 8 ovocytes matures sont obtenus par cycle de stimulation. Ces ovocytes sont ensuite fécondés in vitro (FIV) lorsque la patiente et son partenaire déclarent un désir de grossesse et en cas de succès, l'embryon recueilli est ensuite réimplanté.
Le succès de la technique est largement dépendant de l'âge de la patiente lors de la cryoconservation et du nombre d'ovocytes autoconservés. Dans la publication de Cobo et al. 11, chez 1073 femmes suivies pour un cancer (64,6 % cancer du sein, 11,6 % lymphome de Hodgkin et 5,2 % lymphome non Hodgkinien) et ayant opté pour une PF par cryoconservation ovocytaire, le taux de naissance au décours de la FIV était nettement influencé par le nombre d'ovocytes collectés, ce chiffre dépendant luimême de l'âge de la patiente. Le nombre d'ovocytes collectés varie en effet de 15,4 +/- 8,8 chez les femmes de moins de 26 ans à 9,9 +/- 8,0 chez les femmes de 36-40 ans. Toujours chez ces patientes suivies pour un cancer, le taux cumulé de natalité en fonction du nombre d'ovocyte obtenu variait de 9,1 % pour 5 ovocytes à 62 % pour 12 ovocytes.
C'est donc une technique efficace mais nécessitant un délai de trois à quatre semaines avant de débuter le traitement, rarement compatible avec les pathologies hématologiques.
Chez l'homme
Chez l'homme, la problématique de PF est moindre que chez la femme puisque la préservation est plus simple. L'InCa recommande donc de proposer systématiquement la préservation de spermatozoïdes par masturbation à tout homme pubère qui va bénéficier d'un traitement anticancéreux, indépendamment de sa toxicité. Le recueil se déroule au CECOS (Centre d'Etude et de Conservation des Œufs et du Sperme humain).
De façon pratique, il faut prévoir chez ces patients idéalement deux à trois recueils avec respect, dans la mesure du possible, d'un délai d'abstinence (rapports sexuels ou masturbation) de 2 à 7 jours. Les sérologies VIH, VHB (AgHBs, Ac anti HBs, Ac anti HBc) et VHC doivent être inférieures à 6 mois. En cas de positivité des sérologies, un avis spécialisé est à demander.
Dans une large étude rétrospective conduite par les 23 CECOS régionaux12 analysant les données de 4535 patients AJA d'un âge médian de 18 ans traités pour un cancer (dont 1720 lymphomes et 651 leucémies), 99 % des patients ont pu récolter un échantillon de sperme mais 388 de ces prélèvements n'ont pas pu être congelés car défectueux (volume trop faible, hypomobilité des spermatozoïdes, oligo- ou azoospermie). De plus, il semblerait que l'existence même d'une maladie hématologique affecte la qualité du sperme. Dans une étude ayant recueilli les informations sur 257 patients suivis pour des lymphomes de Hodgkin et des lymphomes non Hodgkiniens, le nombre de spermatozoïdes vivants et/ou mobiles est plus faible que dans le groupe contrôle, ajusté sur l'âge et la durée d'abstinence avant recueil13.
Contraception sous chimiothérapie
Chez la femme en âge de procréer traitée pour un cancer hématologique, la contraception a un double objectif : contraceptif et aménorrhiant, notamment dans un contexte thrombopénique. Les microprogestatifs continus ou les injections d'Enantone (agoniste de la GnRH) mensuelles sont recommandées. La pilule œstro-progestative est à évaluer en fonction du risque thrombo-embolique. Le DIU (dispositif intra-utérin) est à proscrire en raison des risques de saignement et infectieux majorés.
Chez l'homme, le port du préservatif est conseillé afin de limiter le risque de passage de chimiothérapie par le liquide séminal via les muqueuses du ou de la partenaire. Celui-ci est à poursuivre dans les 18-24 mois après la fin du traitement en raison des risques mutagènes théoriques 14.
Suivi post-chimiothérapie
Lucie LAEMMEL
Interne de Biologie médicale
CHU de Bordeaux
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