Interview d’expert - Quelles perspectives dans la prise en charge du syndrome myélodysplasique de faible risque ?

Pr Thomas CLUZEAU
Hématologue
CHU de Nice

Propos recueillis par
Alexandre IAT

Le syndrome myélodysplasique est une hémopathie maligne dont l’incidence est de 4 à 5 cas pour 100 000 habitants avec une moyenne d’âge au diagnostic d’environ 70 ans et une légère prédominance masculine. Les symptômes de la maladie sont principalement en lien avec les cytopénies avec au premier plan un syndrome anémique. Il existe également une augmentation des risques de saignement et d’infection et par ailleurs celui d’une transformation en leucémie aiguë myéloïde.
La stratégie thérapeutique dépend du risque évolutif de la maladie évalué par les scores IPSS, IPSS-R ou encore IPSS-M. Pour les syndromes myélodysplasiques de faible risque, les traitements instaurés ont comme objectifs principaux la correction des cytopénies et l’amélioration de la qualité de vie des patients.
En dehors des transfusions en culots globulaires, les agents stimulants de l’érythropoïèse (ASE) constituent le traitement historique de référence du SMD de faible risque et le Luspatercept, un inhibiteur de TGFβ, a obtenu l’AMM pour le syndrome myélodysplasique de faible risque sans délétion 5q, avec sidéroblastes en couronne et réfractaire aux ASE.
Depuis, de nouvelles classes thérapeutiques font leur apparition et pourraient contribuer à améliorer la qualité de vie des patients.
Pour connaître les avancées cliniques dans ce domaine, nous interviewons un spécialiste de la question, le Pr Thomas Cluzeau, chef de service de l’hématologie clinique au CHU de Nice.

A.I.- Quelle est l’espérance de vie d’un patient atteint d’un SMD de faible risque ?

T.C.- La survie des patients atteints de SMD de faible risque dépend principalement du score pronostic que ce soit l’IPSS, l’IPSS-R ou encore l’IPSS-M. L’espérance de vie peut aller de plusieurs années jusqu’à dix ans de médiane pour les scores pronostics les plus bas. La médiane d’âge au diagnostic étant d’environ 70 ans, ces patients peuvent avoir une espérance de vie proche de la population globale. L’objectif du traitement chez ces patients est l’amélioration de la qualité de vie et l’amélioration des cytopénies.

A.I.- Les ASE sont-ils toujours le traitement de première intention du SMD de faible risque avec un syndrome anémique ?

T.C.- Oui, les recommandations maintiennent les ASE comme traitement de première ligne à l’heure actuelle.

Cependant de nouvelles données devraient conduire à modifier les traitements de première ligne dans un avenir proche.

L’essai de phase 3 COMMANDS a évalué le Luspatercept en comparaison à l’EPO avec une randomisation 1:1 en première ligne chez les patients atteints de SMD de faible risque transfusion-dépendants au diagnostic.

L’étude est positive sur son critère de jugement principal qu’est l’indépendance transfusionnelle concomitante d’une augmentation de 1,5 g/dL du taux d’hémoglobine. Les taux de réponse sont d’environ 60 % des patients dans le bras Luspatercept vs 30 % dans le bras EPO avec des médianes de réponses significativement supérieures dans le bras Luspatercept. Ces données sont en faveur d’un positionnement du Luspatercept en première ligne dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque avec une dépendance à la transfusion au diagnostic.

Pour les patients non dépendants à la transfusion avec un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dL, l’étude ELEMENT-MDS compare le Luspatercept à l’EPO en première ligne. Si cette étude revenait positive, l’EPO pourrait être détrônée de son utilisation en première ligne du syndrome myélodysplasique de faible risque.

A.I.- Quelle est l’efficacité des ASE sur la survie et la qualité de vie des patients ?

T.C.- L’EPO est un traitement efficace. Initialement utilisée à des doses standard au diagnostic de SMD de faible risque, celles-ci ont été progressivement augmentées avec actuellement un usage à fortes doses d’emblée : 500 µg/semaine pour la Darbopoïétine, entre 60 000 et 80 000 UI/semaine pour les époietines alpha ou beta. Le taux de réponse au traitement est globalement de 60 %. Ces résultats sont à mettre en rapport avec le taux d’EPO basal du patient avec une moins bonne réponse lorsqu’il est supérieur à 500 mU/mL. De même chez les patients présentant un SMD avec sidéroblastes en couronne ou avec une mutation de SF3B1, le taux de réponse est plus faible de l’ordre de 40 %.

En ce qui concerne la médiane de la durée de réponse, elle est de 24 mois dans la population globale de patient de SMD de faible risque et elle est plus basse dans la population avec sidéroblastes en couronne et/ou mutation de SF3B1.

Lorsque les patients sont répondeurs à l’EPO, il existe un bénéfice global pour la santé avec une amélioration des symptômes cardio-vasculaires et neurologiques liés à l’anémie. Par ailleurs il y a une diminution du risque d’évolution vers une hémochromatose secondaire aux transfusions et donc une moindre toxicité d’organe notamment hépatique et cardiaque.

Au total l’indépendance transfusionnelle permet une augmentation de la survie globale et une amélioration de la qualité de vie des patients atteints de SMD de faible risque.

A.I.- Le Lenalidomide n’est-il pertinent que chez les patients présentant une délétion du bras long du chromosome 5 au caryotype ?

T.C.- À l’heure actuelle le Lénalidomide n’est recommandé que chez les patients présentant une délétion 5q au caryotype et en échec ou réfractaires à un traitement par EPO. Une vigilance est nécessaire en cas de mutation TP53 concomitante à la délétion 5q puisque certaines études évoquent un surrisque de transformation en LAM chez ces patients lors d’un traitement par Lénalidomide.

Des études ont évalué le Lenalidomide dans le SMD en rechute ou réfractaire post-EPO, le taux de réponse était de 20 à 30 %. Par ailleurs des essais européens notamment celui du Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM) et américains ont évalué l’association du Lenalidomide à l’EPO et ont montré un bénéfice avec des taux de réponse de l’ordre de 40 %. Cette association est parfois utilisée par certains centres mais elle est alors prescrite hors AMM et est non remboursée.

A.I.- Quelles associations sont envisagées pour améliorer l’indépendance transfusionnelle ?

T.C.- L’EPO et le Luspatercept sont actuellement disponibles. À ces molécules devrait s’ajouter prochainement l’Imetelstat, un inhibiteur de télomérase qui a fait ses preuves dans l’essai de phase 3 IMerge. Les mécanismes d’action étant différents, une combinaison des traitements entre eux pourrait s’avérer efficace.

Dans cet objectif l’essai COMBOLA du GFM évalue la combinaison EPO et Luspartercept et est la première étude d’association de ces molécules.

A.I.- Pouvez-vous nous présenter les nouvelles classes thérapeutiques développées dans le SMD de faible risque ?

T.C.- Nous avons évoqué le Luspatercept qui a obtenu l’AMM dans le SMD de faible risque avec sidéroblastes en couronne, sans délétion 5q, en 2ème ligne après échec de l’EPO.

L’Imetelstat, un inhibiteur de télomérase a montré son efficacité dans l’essai de phase 3 IMerge chez des patients en échec ou réfractaires à l’EPO, dépendants des transfusions, avec ou sans sidéroblastes en couronne à la cytologie et sans délétion 5q au caryotype. L’essai était randomisé en 2:1 contre placebo et s’est révélé positif sur son critère de jugement principal qu’était l’indépendance transfusionnelle. Cette molécule a comme principaux effets secondaires une toxicité digestive et hématologique portant sur les autres lignées sanguine. Elle s’administre par voie intra-veineuse au rythme d’une injection toutes les quatre semaines.

Sa place à venir sera probablement en 2ème ligne après une première ligne par EPO ou Luspatercept chez des patients sans sidéroblastes en couronne.

Le Roxadustat est un inhibiteur de HIF qui a été évalué dans un essai de phase 3 randomisé en 2:1 contre placebo. L’étude portait sur les patients atteints de syndromes myélodysplasiques en rechute ou réfractaires à l’EPO et faiblement dépendants aux transfusions. Cette étude s’est avérée négative pour son critère de jugement principal qu’était l’indépendance transfusionnelle. Il est à noter que dans cet essai le groupe placebo a obtenu 30 % d’indépendance transfusionnelle traduisant probablement une anomalie de design de cette étude avec une sélection trop stringente des patients de la cohorte.

L’Elritercept est un nouvel inhibiteur de la grande famille des TGF-β en essai de phase 2. Il présente des résultats assez encourageants avec 50 % d’obtention d’indépendance transfusionnelle notamment chez des patients fortement dépendants aux transfusions. La cohorte était composée de patients atteints de SMD ou de LMMC de faible risque en 1 ère ligne ou en 2ème ligne de traitement, quel que soit le statut pour les sidéroblastes en couronne avec ou sans surcharge martiale. Le profil de tolérance semble acceptable selon les résultats préliminaires.

A.I.- Quel pourrait être l’apport de ces nouvelles molécules et comment pourrait-on les positionner par rapport aux recommandations actuelles ?

T.C.-