Efficacy and safety of fezolinetant for moderate-severe vasomotor symptoms associated with menopause in individuals unsuitable for hormone therapy : phase 3b randomized controlled trial.
Schaudig et al, BMJ, novembre 2024
Les symptômes vasomoteurs, tels que les bouffées de chaleur et sueurs nocturnes, concernent environ 80 % des femmes ménopausées. Les symptômes modérés à sévères affectent 11 à 46 % des femmes de plus de 40 ans avec une durée moyenne de 7.4 ans. Le traitement hormonal de la ménopause est efficace dans cette indication, mais son utilisation est parfois restreinte (cancer hormonodépendant, association de facteurs de risque cardiovasculaires). Des alternatives non hormonales existent, mais sont souvent d'efficacité limitée.
Le Fezolinetant est une nouvelle option thérapeutique pour les symptômes vasomoteurs modérés à sévères.
Dans l'hypothalamus, les neurones infundibulaires KNDy sécrètent la neurokinine B, la kisspeptine et la dynorphine. Ils expriment des récepteurs ERα et interagissent avec les neurones à GnRH. Ils expriment également à leur surface des récepteurs NK3, qui leur permettent une communication intra-neuronale et une communication avec les neurones thermorégulateurs du noyau pré-optique médian. En période péri-ménopausique, la diminution du taux d'estradiol circulant entraîne une augmentation de la sécrétion de neurokinine B par les neurones KNDy. La neurokinine B vient alors se fixer sur les récepteurs NK3 des neurones thermorégulateurs, induisant des symptômes vasomoteurs. Le Fezolinetant est un antagoniste des récepteurs NK3. Il bloque la fixation de la neurokinine B sur les récepteurs NK3 des neurones KNDy et des neurones thermorégulateurs, permettant ainsi la normalisation de l'activité neuronale dans les centres cérébraux de la thermorégulation. Cette molécule, administrée par voie orale, a déjà démontré une bonne efficacité et une bonne tolérance dans le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause dans les études thérapeutiques de phase 3 SKYLIGHT 1 et 21, 2.
Ces études comprenaient toutes les 2 une première période de contrôle par placebo de 12 semaines, et le traitement actif était ensuite prolongé sur 56 semaines.
Schéma illustrant les modalités d'action des antagonistes NK3R, issu de l'article de Comninos et al3
Matériel et méthodes
L'étude menée était une étude thérapeutique de phase 3b, multicentrique, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo. Son objectif était d'évaluer l'efficacité et la sécurité du Fezolinetant dans le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause chez des femmes ne souhaitant ou ne pouvant pas bénéficier d'un traitement hormonal. Ces femmes étaient âgées de 40 à 65 ans. Elles ont été randomisées en 2 groupes : Fezolinetant (n=227) et placebo (n=226), et recevaient ainsi 45 mg de Fezolinetant ou 1 comprimé de placebo par jour pendant 24 semaines. Elles étaient stratifiées selon leur statut tabagique afin de limiter l'effet confondant du tabac sur les résultats. Elles ont été suivies régulièrement jusqu'à la troisième semaine suivant la fin du traitement. Le critère de jugement principal était la variation moyenne de la fréquence quotidienne des symptômes vasomoteurs entre le début et la 24° semaine de l'étude. Les critères de jugement secondaires étaient multiples. Ils cherchaient à évaluer la variation moyenne de la sévérité des symptômes vasomoteurs et des troubles du sommeil (selon l'échelle PROMIS Sleep Disturbance Short Form 8b) sur cette même période. Des critères secondaires exploratoires cherchaient également à évaluer l'évolution de la qualité de vie des patientes en lien avec la ménopause à différents moments de l'étude (questionnaire MENQOL). Enfin, l'un des critères secondaires était la survenue d'évènements indésirables liés au traitement, et permettait ainsi d'évaluer la sécurité thérapeutique du Fezolinetant.
Résultats
L'étude a été menée dans 69 centres, dans 16 pays différents. 453 femmes ont été randomisées, 227 dans le groupe Fezolinetant et 226 dans le groupe placebo. Parmi celles-ci, 370 ont terminé l'étude, 195 dans le groupe Fezolinetant et 175 dans le groupe placebo. Les femmes randomisées avaient des âges et IMC moyens de 54,5 ans et de 27,2 kg/m². Elles étaient pour 96,7 % d'entre elles de peau blanche et pour 15,7 % d'entre elles fumeuses.
Concernant le critère de jugement principal
Le Fezolinetant a permis une réduction significative des symptômes vasomoteurs par rapport au placebo sur la période de 24 semaines étudiée. Dans le groupe Fezolinetant, la fréquence des symptômes vasomoteurs a diminué de 75,66 % (de 10,58 à 2,61 évènements par jour). Dans le groupe placebo, cette même fréquence a diminué de 59,12 % (de 10,75 à 4,67 évènements par jour). Cette réduction significative a été observée dès le premier jour de l'étude, et s'est poursuivie jusqu'à la fin de l'étude.
Concernant les critères de jugement secondaires
La sévérité moyenne des symptômes vasomoteurs a été réduite de 2,43 à 1,43 dans le groupe Fezolinetant, et de 2,41 à 1,87 dans le groupe placebo. Cette différence de sévérité était significative entre les 2 groupes (LSMD -0,39, IC95% [-0,57 - -0,21], p inférieur à 0,001).
Les scores totaux de l'échelle PROMIS Sleep Disturbance Short Form 8b présentaient une réduction plus importante dans le groupe Fezolinetant, avec une différence significative par rapport au groupe placebo (LSMD -2,5, [3,9 - -1,1], p inférieur à 0,001).
Les scores totaux de qualité de vie spécifique à la ménopause présentaient également une réduction plus importante dans le groupe Fezolinetant, avec une différence significative par rapport au groupe placebo (LSMD -0,44, [-0,69 - -0,18], p inférieur à 0,001).
Concernant la sécurité du Fezolinetant, la fréquence des effets indésirables était similaire entre les 2 groupes. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Fezolinetant étaient l'infection à COVID19 (13,3 %), les céphalées (8,8 %), et l'asthénie (5,8 %). Dans le groupe placebo, ils étaient quant à eux l'infection à COVID19 (12,8 %), les céphalées (9,3 %) et la rhinopharyngite (4,9 %). Des anomalies du bilan hépatique ont été retrouvées chez 4,4 % des patientes du groupe Fezolinetant et 2,7 % des patientes du groupe placebo. 3 patientes du groupe Fezolinetant ont présenté des taux d'ASAT supérieur à 3N, avec une imputabilité du Fezolinetant confirmée chez 1 d'entre elle.
Discussion
Les résultats de cette étude soutiennent l'efficacité du Fezolinetant comme traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères chez des patientes ne pouvant ou ne souhaitant pas bénéficier d'un traitement hormonal. Le Fezolinetant permet une réduction significative de la fréquence et de la sévérité des symptômes vasomoteurs, ainsi qu'une réduction significative des troubles du sommeil par rapport au placebo. Cette efficacité est observée dès le premier jour de traitement, et les données de sécurité sont globalement rassurantes. Cependant, cette étude possède plusieurs limites. Elle a notamment inclus une très grande majorité de femmes blanches, ce qui limite la généralisation des résultats à d'autres groupes ethniques. De plus, la période d'étude de 24 semaines reste relativement courte pour évaluer les effets thérapeutiques et la sécurité d'utilisation du Fezolinetant au long cours. De nouvelles études pourraient donc être utiles.
Conclusion
Cette étude confirme l'efficacité du Fezolinetant comme option thérapeutique non hormonale pour la gestion des symptômes vasomoteurs modérés à sévères chez des femmes ne pouvant ou ne souhaitant pas bénéficier d'une hormonothérapie.
Références
1. Lederman S, Ottery FD, Cano A, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. The Lancet. 2023;401(10382):1091-1102. doi:10.1016/S0140-6736(23)00085-5
2. Johnson KA, Martin N, Nappi RE, et al. Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(8):1981-1997. doi:10.1210/clinem/dgad058
3. Comninos AN, Dhillo WS. Neurokinin 3 receptor antagonism for menopausal hot flashes. Cell. 2023;186(16):3332-3332.e1. doi:10.1016/j.cell.2023.07.011
Anna RUCAY
Docteure Junior
Gynécologie Médicale, FST
Médecine de la Reproduction
Lyon
Dr Anna GOSSET
Gynécologie Médicale
CHU de Toulouse
