Actualités : Efficacité de la vaccination prophylactique contre le HPV en adjuvant du traitement chirurgical des lésions CIN 2–3 - Essai randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, vac

Adjuvant prophylactic human papillomavirus vaccination for prevention of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia lesions in women undergoing lesion surgical treatment (VACCIN): a multicentre, phase 4 randomised placebo-controlled trial in the Netherlands

Source : Van de Wiel et al., The Lancet Oncology, 2025

La prise en charge des néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN 2–3) représente un pilier de la prévention du cancer invasif du col de l'utérus. Le traitement de référence repose sur l'exérèse de la lésion cervicale de haut grade par conisation à l'anse diathermique. Même en cas d'exérèse complète des lésions, il existe un risque de récidive des lésions de haut grade estimé entre 4 % et 17 % selon les séries.

Plusieurs études observationnelles ont suggéré qu'une vaccination prophylactique contre le papillomavirus humain (HPV), administrée en adjuvant du traitement chirurgical, pourrait réduire le risque de récidive. Toutefois, l'absence d'essais randomisés contrôlés par placebo limitait jusqu'à présent la solidité de ces données, malgré l'enjeu clinique que représentent les réinterventions chirurgicales et leurs conséquences obstétricales, en particulier le risque accru de prématurité.

L'essai VACCIN est un essai néerlandais multicentrique randomisé contrôlé en double aveugle étudiant l'impact de la vaccination nonavalente contre l'HPV sur l'incidence des récidives de CIN2-3.

Matériels et méthodes

L'étude a recruté des patientes au sein de 16 centres hospitaliers néerlandais entre décembre 2019 et janvier 2022. La population se composait de femmes majeures, naïves de vaccination HPV antérieure, présentant un premier épisode de CIN 2–3 confirmé histologiquement. Ont été exclues les patientes immunodéprimées, enceintes ou ayant des antécédents de traitement pour lésions cervicales. Les participantes ont été randomisées selon un ratio 1:1 entre le vaccin HPV nonavalent (Gardasil 9, ciblant les génotypes 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58) et un placebo constitué d'une solution saline (NaCl 0,9 %). Le schéma vaccinal était le schéma standard (0, 2 et 6 mois), la première injection ayant lieu le jour de la conisation et jusqu'à 4 semaines après, en cas de diagnostic de CIN2-3 porté sur la pièce de conisation.

Le protocole de suivi incluait un co-testing systématique, associant cytologie et test ADN HPV, à 6 et 24 mois. En cas d'anomalie à 6 ou 24 mois, définie par un frottis ASCUS+ ou un test HPV positif, des investigations complémentaires étaient réalisées (nouveau frottis ou colposcopie, selon le résultat). Une colposcopie avec biopsie était systématiquement réalisée en cas de frottis ASCUS+ ou test HPV positif à 24 mois.

Le critère de jugement principal était l'incidence cumulée de CIN2-3 à 24 mois. Les critères de jugement secondaires étaient la récurrence de toute lésion CIN (à 6 et 24 mois), la présence d'ADN HPV, les résultats des frottis, le nombre de réinterventions par conisation, la qualité de vie (EQ-5D-5L) ainsi que la sécurité et la tolérance du vaccin.

L'hypothèse était une réduction du taux de récurrence de 8 à 3 % soit une réduction de 62,5 % (selon l'étude de Kang) (3), ce qui nécessitait l'inclusion de 750 participantes (en prenant en compte 15% de pertes de vue) pour obtenir une puissance statistique de 80 %. L'analyse principale a été conduite en intention de traiter sur 809 femmes, comparant les groupes par le calcul du risque relatif avec un seuil de significativité fixé à 5 %.

Résultats

Entre décembre 2019 et janvier 2022, 809 participantes majeures ont été inclues dont 402 dans le bras interventionnel et 407 dans le bras contrôle. La cohorte présentait un âge moyen de 39 ans avec des facteurs de risque représentatifs de la pratique clinique : 34 % de patientes nullipares et 24 % de fumeuses actives, tandis que l'utilisation d'une contraception hormonale (orale ou DIU au lévonorgestrel) concernait plus de la moitié des participantes. Au moment de la conisation, la sévérité des lésions était répartie de manière équilibrée entre les deux groupes, avec 47 % de CIN 2 et 41 % de CIN 3 confirmés par biopsie colposcopique. La médiane de suivi a été de 2 ans et 19 jours. Au terme des 24 mois de suivi, le taux de récidive de CIN 2–3 était de 6 % dans le groupe vacciné contre 9 % dans le groupe placebo, avec un risque relatif de 0,67 [IC 95 % : 0,40–1,11] (p=0,11).

Sur le plan virologique, aucune différence notable n'a été observée concernant la persistance de l'ADN HPV à 24 mois (31,6 % sous vaccin contre 36,4 % sous placebo). Bien qu'une tendance favorable au vaccin sur le taux de réinterventions chirurgicales ait été notée à 6 mois (RR 0,54 [0.27-1.08]), celle-ci ne s'est pas maintenue à long terme. Concernant la tolérance, le vaccin a été bien accepté malgré des réactions locales (douleur, érythème) significativement plus fréquentes (RR 7,84 ; p inférieure à 0,0001). Aucun impact sur la qualité de vie globale des patientes n'a été relevé via le score EQ-5D-5L.

Discussion

L'essai VACCIN est la 1ère étude randomisée contrôlée en double aveugle publiée concernant l'impact d'une vaccination contre l'HPV en cas de lésions cervicales de haut grade, chez les femmes non immunodéprimées. Elle n'a pas montré de différence statistiquement significative sur le risque de récidive de CIN2-3 à 24 mois.

Le rationnel de la vaccination adjuvante repose sur la neutralisation des virions lors du geste chirurgical et la prévention de la ré-infection par un nouvel HPV ou le même HPV. Cependant, comme le souligne l'étude de Reuschenbach (5) les vaccins prophylactiques sont inefficaces contre les lésions résiduelles car ils ne ciblent pas les cellules où l'ADN viral est déjà intégré et qui expriment les oncoprotéines E6 et E7.

Cette étude a montré une différence de 30 % de récidive de CIN2-3, mais non statistiquement significative car l'hypothèse statistique initiale était une réduction de 62.5 %. Une réduction de 30 % du risque reste potentiellement cliniquement pertinente, mais sa validation exigerait une cohorte de près de 3 000 femmes. Par ailleurs, l'absence de génotypage systématique permettant de distinguer les souches vaccinales des autres types HPV, ainsi que l'absence d'analyse documentée des marges de conisation dans 83 % des cas, qui est un facteur de risque majeur de récidive, constituent des limites importantes pour l'interprétation des résultats de cette étude. De plus, le risque de développer de nouvelles lésions de haut grade et de cancers liés à l'HPV, reste augmenté à long terme, bien au-delà de 2 ans, et justifie une surveillance plus accrue chez ces femmes qu'en population générale.