Utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons Chez la personne âgée

Le point de vue du pharmacologue

La pompe à protons ou H+/K+-ATPase est composée de 3 sous-unités. La sous-unité alpha, comporte 10 segments transmembranaires, hydrolyse l’ATP et assure les transferts ioniques qui consistent en l’échange d’un proton envoyé dans la lumière de l’estomac contre un ion K+. Le gradient potassique nécessaire à cet échange est assuré par des canaux K+. Elle est localisée dans des vésicules intracellulaires en dehors des repas et transloquée à la membrane luminale des cellules pariétales des microvillosités de l’estomac suite à une prise alimentaire (Figure 1). L’expression des vésicules intracellulaires à la membrane luminale est médiée par une phosphorylation, qui elle-même est due à une stimulation des récepteurs H2 de l’histamine, qui sont activés lors de la mise en route de la digestion par activation vagale (Figure 2).

Figure 1 : Régulation fonctionnelle de la cellule pariétale

Les pompes à protons échangent un proton contre un ion potassium grâce à un gradient de potassium maintenu par des canaux potassiques et la NA/K ATPase. Ce phénomène ne peut se faire que lorsque les pompes sont exprimées à la membrane plasmique lors des repas suite à l’activation parasympathique et la stimulation des récepteurs muscariniques M1. La gastrine et l’histamine via les récepteurs H2 conduisent au même effet. A noter que si les anti-H2 sont arrivés sur le marché des antisécrétoires gastriques, les bloqueurs du récepteur de la gastrine n’ont pas atteint le stade de l’application clinique.

Figure 2 : Régulation de la sécrétion acide gastrique

La cellule pariétale produit les protons libérés dans la lumière de l’estomac. Elle est stimulée essentiellement par trois médiateurs, l’histamine provenant des cellules dites « enterochromaffin like (ECL) », la gastrine issue des cellules G ainsi que par l’activation vagale qui les active de manière directe mais aussi indirecte via les cellules ECL.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des bases faibles qui nécessitent une activation par protonation dans un environnement acide (pH<4) trouvé dans les canalicules des cellules pariétales. A pH 1 dans l’estomac ces molécules sont majoritairement sous forme ionisée et donc non résorbées. Cette notion explique que l’administration de ces médicaments se fasse au sein de gélules gastro-résistantes, qu’il faut autant que possible éviter d’ouvrir, pour qu’ils puissent atteindre leur lieu d’absorption (l’intestin grêle).

Cette propriété physicochimique conduit à leur forte accumulation et donc leur activation dans la paroi gastrique où leur concentration devient rapidement 1000x supérieure à celle trouvée dans le sang après une prise orale. Cette protonation conduit à la formation de sulfénamides tétracycliques qui sont les substances actives. Ces sulfénamides vont former, lors du passage d’un proton dans la pompe, des ponts disulfures irréversibles ou très partiellement réversibles conduisant au blocage définitif des pompes exprimées à la membrane, les pompes intracellulaires ne pouvant être atteintes. Les IPP doivent donc être administrés environ 30 minutes avant le repas pour pouvoir agir sur ces pompes à localisation membranaire. Ainsi, on considère que suite à une première prise matinale, 70 % des pompes à protons sont exprimées et donc accessibles à ce blocage irréversible. Au bout de 24 heures, 20 % des pompes ont été resynthétisées ce qui veut dire que 50 % sont encore bloquées. Au rythme de 1 comprimé par jour, un équilibre thérapeutique est obtenu en 3 à 5 jours avec un blocage portant sur environ 66 % des pompes. Le passage à un traitement dit « double dose » doit comporter deux prises/jour (il est inutile de doubler la dose par prise compte tenu des concentrations énormes obtenues dans les canalicules suite à la prise d’une dose) espacées de 8h et conduit à un blocage d’environ 80 % des pompes. On peut aussi noter ici que les IPP injectables ne sont pas plus efficaces que les IPP administrés par voie orale, toujours du fait de l’accumulation au voisinage des cellules pariétales. Les IPP injectables n’ont donc un intérêt que chez les sujets ne pouvant être traités par des formes orales.

Sur le plan pharmacocinétique et en dehors des aspects de résorption, il existe à la fois des similitudes et des différences entre les produits. L’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole et le rabéprazole sont tous majoritairement métabolisés par le cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) et en moindres proportions par le CYP3A4. Cette notion a deux conséquences pratiques. La première est qu’il existe des variations génétiques concernant l’activité de ces cytochromes se répercutant sur des variations possibles de réponse clinique. La deuxième est que certaines molécules peuvent interférer avec le métabolisme d’autres médicaments passant par les mêmes cytochromes. Ainsi on a décrit une inhibition du métabolisme de la carbamazépine, du diazépam, de la phénytoïne, du méthotrexate, de la nifédipine ou de la warfarine par une molécule comme l’oméprazole.

A ce titre le rabéprazole semble être le seul IPP n’inhibant aucun cytochrome et donc a priori le moins pourvoyeur d’interactions médicamenteuses. On a suspecté des interactions avec le clopidogrel dont la prodrogue ne pourrait être activée en présence d’IPP inhibiteurs du CYP2C19. Cette interaction théorique est débattue sur le plan clinique (Cf infra). Compte tenu du temps de demi-vie d’élimination très faible des IPP (1 à 2h), un simple décalage des prises devrait supprimer tout risque interaction. C’est probablement pour cette raison qu’il est difficile de démontrer sa pertinence clinique. A noter que l’oméprazole et son isomère actif, l’ésoméprazole, sont des inducteurs du CYP1A2. Nous avons montré que cette induction peut avoir pour conséquence clinique de déstabiliser l’INR par majoration du métabolisme de la fluindione, l’acénocoumarol et la warfarine n’étant pas affectés (Ayme-Dietrich et coll, 2016). Dans le cas décrit, la substitution de l’ésoméprazole par du rabéprazole avait permis de renormaliser l’INR.

S’il est important de considérer les interactions médicamenteuses métaboliques impliquant les IPP, on doit encore rappeler les interactions inhérentes à l’augmentation du pH gastrique et intestinal puisque cet effet va conduire à une réduction de la résorption de l’atazanavir, du nelfinavir, du kétoconazole, ou de la digoxine ainsi que de la vitamine B12, du magnésium et du calcium. Ces effets ne sont pas spécifiques aux IPP et sont aussi observés avec les anti-H2.

Pr Laurent MONASSIER
PU-PH à la faculté de médecine de Strasbourg
Pour l’Association des Jeunes Gériatres

Le Point de vue du Gériatre
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des molécules qui diminuent la sécrétion acide gastrique.
Cinq molécules sont disponibles en France : l’Esoméprazole, le Lansoprazole, l’Oméprazole, le Pantoprazole et le Rabéprazole.

Les IPP sont largement prescrits et leur utilisation est croissante. Entre 2010 et 2015, les ventes d’IPP ont augmenté de 27 % en France. Les résultats de l’étude conduite par l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament (ANSM) montrent que près de 16 millions de personnes, soit presque un quart de la population française, ont bénéficié d’au moins un remboursement par l’Assurance maladie pour une délivrance d’IPP sur prescription médicale en France en 2015. Pour 8 millions d’entre elles, il s’agissait d’une initiation de traitement (1).

Pour l’ANSM, les indications des IPP sont triples et représentées par :

• Le traitement du reflux gastro- oesophagien (RGO) pendant 4 semaines et de l’oesophagite induite par le RGO pendant 4 à 8 semaines ;
• Le traitement de lésions gastroduodénales induites par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant 4 à 8 semaines et la prévention chez les patients à risque (âge supérieur à 65 ans, antécédent d’ulcère gastroduodénal, traitement par antiagrégant plaquettaire, anticoagulant et corticoïde) pendant la durée du traitement pas AINS ;
• L’éradication d’Helicobacter pylori pendant 7 jours et le traitement des ulcères gastroduodénaux pendant 4 à 8 semaines.
• A la marge, le syndrome de Zollinger - Elison est également une indication de traitement par IPP.

Il convient également de rappeler en premier lieu que la prescription des AINS doit être évitée au maximum chez la personne âgée en raison du risque d’événements indésirables potentiels MAJEURS.

II est ensuite intéressant de noter que ces indications n’apparaissent pas systématiquement pour les cinq IPP cités ci-dessus dans le dictionnaire Vidal (par exemple le traitement des ulcères gastroduodénaux non induits par Helicobacter pylori ou la prise d’AINS n’apparaît pas pour l’Esoméprazole). De même le libellé des indications peut différer dans le dictionnaire Vidal des indications proposées par l’ANSM. Par exemple, « la prévention des ulcères gastroduodénaux induits par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez des patients traités par anticoagulants ou antiagrégants ayant besoin d'un traitement continu par AINS » n’apparait pas dans le Vidal pour le Pantoprazole.

La prescription des IPP est fréquemment réalisée hors indication. Ainsi en France, 60 % de la prescription totale des IPP est faite hors autorisation de mise sur le marché (AMM) selon la Commission de la transparence de la HAS, (Réévaluation des IPP, 2009). Il s’agit dans la plupart des cas de co-prescriptions IPP/AINS dans le cadre de pathologies non chroniques chez des patients non à risque, du traitement de la dyspepsie fonctionnelle, du traitement empirique des symptômes ORL comme symptômes extra-oesophagiens du RGO et de la prévention des lésions hémorragiques digestives hautes chez les patients hospitalisés en unité de soin intensif.

Enfin, suite au décret ministériel publié au journal officiel du 1er juillet 2008, plusieurs IPP sont disponibles sans ordonnance, « Over The Counter », l’accès libre à cette classe thérapeutique permettant de réduire les coûts publics au risque d’accroître les mésusages, les complications et effets indésirables liés à l’automédication.

Les évènements indésirables médicamenteux associés aux IPP sont nombreux et souvent méconnus (2, 3).

En préambule, il convient de rappeler la prudence méthodologique qui est de mise pour l’affirmation d’un lien de causalité entre la prise d’un IPP et la survenue d’un évènement indésirable médicamenteux. La personne âgée est souvent poly-morbide, poly-médiquée si bien que dans des essais non randomisés, de nombreux facteurs confondants potentiels, ayant échappés aux ajustements statistiques, peuvent entraîner une distorsion des associations observées. Ainsi dans certaines situations cliniques, les IPP pourraient être un marqueur de comorbidités.

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, les nausées et les vomissements.

Dépendance et effet rebond
L’existence d’une augmentation de la sécrétion acide à l’arrêt des IPP qui serait supérieure à celle mesurée avant l’introduction des IPP est évoquée mais non confirmée avec certitude (4-6).

Effets indésirables digestifs
La modification de la flore bactérienne sous IPP serait associée à une augmentation significative des infections à Clostridium difficile, Campylobacter, Salmonella et Shigella, même si certaines études rapportent des résultats contradictoires ou comportent des faiblesses méthodologiques (7, 8). Rappelons que Campylabacter jejuni est associé au risque de survenue du syndrome de Guillain Barré. Chez les cirrhotiques, les IPP entraîneraient une pullulation microbienne dans l’intestin grêle qui par translocation digestive pourrait entraîner une infection du liquide d’ascite (9).

Effets indésirables respiratoires
Plusieurs études ont évoqué un lien entre une prise d’IPP et le risque de pneumopathie communautaire ou nosocomiale, même si certains auteurs contestent de telles associations. Les IPP augmentent le nombre de bactéries dans l’estomac et des phénomènes de micro-inhalation seraient responsable de la contamination de l’arbre bronchique (10).

Effets indésirables osseux
Plusieurs études contrôlées ont montré une augmentation du risque de fractures chez les personnes âgées, notamment pour des posologies élevées et des durées de traitement longues. Des résultats discordants sont cependant rapportés notamment dans des populations ayant peu de facteurs de risque d’ostéoporose, laissant supposé que si le risque existe, il demeure modeste. Le risque d’ostéoporose fracturaire étant multifactoriel la prudence est de mise dans l’affirmation du lien de causalité entre prise d’un IPP et survenue d’une fracture. L’hypothèse d’une moins bonne absorption du calcium et d’un effet direct au niveau des ostéoclastes est évoquée (11).

Effets indésirables métaboliques et hydroélectrolytiques
Les IPP favorisent également la maldigestion de la vitamine B12, l’augmentation du pH, sur un terrain d’hypochlorhydrie liée à la gastrite atrophique, empêchant la dissociation de la vitamine B12 des protéines alimentaires et donc sa fixation au facteur intrinsèque permettant son absorption au niveau iléal (12). Certaines séries rapportent cependant des résultats contradictoires.

Des carences en magnésium et zinc ont été décrites lors de la prise d’IPP avec à nouveau des résultats discordants rapportés (13).

Des hyponatrémies sous IPP ont également été rapportées (14). 

Effets indésirables rénaux
Quelques cas de néphrites interstitielles ont été rapportés sous IPP avec une imputabilité parfois critiquable (15).

Effets indésirables oncologiques
L’association entre prise d’IPP et survenue de cancer de l’estomac n’est pas démontrée chez l’homme même si des études chez l’animal ont pu montrer un rôle des IPP dans la carcinogenèse gastrique (16, 17).

Effets indésirables cardiovasculaires
Une interaction médicamenteuse entre les IPP et le Clopidogrel avec augmentation du risque cardiovasculaire a été évoquée (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, notamment). Elle serait liée à une inhibition compétitive entre les IPP et le Clopidogrel au niveau du cytochrome CYP 2C19. Une telle inhibition a été infirmée par certaines études. Le Pantoprazole aurait un effet moins marqué sur le CYP 2C19. En pratique, compte tenu de la demi-vie d’élimination des IPP (environ 2 heures), la prise de l’IPP le matin et du Clopidogrel le soir évite en théorie toute interaction médicamenteuse (18, 19).

En pratique, même si les douleurs épigastriques récidivantes sont difficiles à prendre en charge, il est d’importance de ne prescrire les IPP qu’avec grande précaution et dans le respect strict des indications.

Si un IPP doit être prescrit, il faudrait exprimer clairement (avant même cette prescription !) que la durée du traitement ne durera pas plus de 4 à 8 semaines.  Si vous souhaitez arrêter un traitement par IPP chez un patient qui en prends depuis longtemps, il est préférable de le diminuer très progressivement (sur plusieurs semaines). Et dans le cadre des IPP prescrits pour le traitement d’un RGO avec ou sans oesophagite, il est possible de couvrir cette décroissance avec un Alginate de Sodium, qu’il faudra aussi sevrer progressivement par la suite.

Il convient de garder en mémoire les nombreux effets indésirables potentiels associés aux IPP. Une éducation thérapeutique devrait aussi être proposée aux patients compte tenu d’une possible automédication.

Pr Thomas VOGEL
PU-PH de Gériatrie à la faculté de médecine de Strasbourg
Pour l’Association des Jeunes Gériatres

Références

1. ANSM. Utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons. Etude observationnelle à partir des données du SNDS, France 2015. Consulté en février 2020 à l’adresse : https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/cd53a115d61537a049f16954c021313c.pdf
2. Reinberg O. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : peut-être pas si inoffensifs que cela. Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 1665-71.
3. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017; 152:706-715.
4. Gillen D, Wirz AA, McColl KE. Helicobacter pylori eradication releases prolonged increased acid secretion following omeprazole treatment. Gastroenterology. 2004 ; 126:980-8.
5. Rochoy M, Dubois S, Glantenet R, Gautier S, Lambert M. [Gastric acid rebound after a proton pump inhibitor: Narrative review of literature]. [Article in French]. Therapie. 2018; 73:237-246.
6. Helgadottir H, Bjornsson ES. Problems Associated with Deprescribing of Proton Pump Inhibitors. Int J Mol Sci. 2019; 20 : pii: E5469.
7. Hafiz RA, Wong C, Paynter S, David M, Peeters G. The Risk of Community-Acquired Enteric Infection in Proton Pump Inhibitor Therapy: Systematic Review and Meta-analysis. Ann Pharmacother. 2018; 52:613-622.
8. Trifan A, Stanciu C, Girleanu I, Stoica OC, Singeap AM, Maxim R, Chiriac SA, Ciobica A, Boiculese L. Proton pump inhibitors therapy and risk of Clostridium difficile infection: Systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2017; 23:6500-6515.
9. Xu HB, Wang HD, Li CH, Ye S, Dong MS, Xia QJ, Zhang AQ, Pan K, Ge XL, Dong JH. Proton pump inhibitor use and risk of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a systematic review and meta-analysis. Genet Mol Res. 2015; 14:7490-501.
10. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2011; 183:310-9.
11. Adams AL, Black MH, Zhang JL, Shi JM, Jacobsen SJ. Proton-pump inhibitor use and hip fractures in men: a population-based case-control study. Ann Epidemiol. 2014 ; 24:286-90.
12. Andrès E, Zulfiqar AA, Vogel T. State of the art review: oral and nasal vitamin B12 therapy in the elderly. QJM. 2020; 113:5-15.
13. Hess MW, Hoenderop JG, Bindels RJ, Drenth JP. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36:405-13.
14. Falhammar H, Lindh JD, Calissendorff J, Skov J, Nathanson D, Mannheimer B. Associations of proton pump inhibitors and hospitalization due to hyponatremia: A population-based case-control study. Eur J Intern Med. 2019; 59:65-69.
15. Sierra F, Suarez M, Rey M, Vela MF. Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther. 2007 ;26:545-53.
16. Yang YSH, Chang HW, Lin IH, Chien LN, Wu MJ, Liu YR, Chu PG, Xie G, Dong F, Jia W, Chang VHS, Yen Y. Long-term Proton Pump Inhibitor Administration Caused Physiological and Microbiota Changes in Rats. Sci Rep. 2020; 10:866.
17. Song H, Zhu J, Lu D. Long-term proton pump inhibitor (PPI) use and the development of gastric pre-malignant lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 12:CD010623.
18. Burkard T, Kaiser CA, Brunner-La Rocca H, Osswald S, Pfisterer ME, Jeger RV; BASKET Investigators. Combined clopidogrel and proton pump inhibitor therapy is associated with higher cardiovascular event rates after percutaneous coronary intervention: a report from the BASKET trial. J Intern Med. 2012; 271:257-63.
19. Bundhun PK, Teeluck AR, Bhurtu A, Huang WQ. Is the concomitant use of clopidogrel and Proton Pump Inhibitors still associated with increased adverse cardiovascular outcomes following coronary angioplasty?: a systematic review and meta-analysis of recently published studies (2012 - 2016). BMC Cardiovasc Disord. 2017; 17:3.

Article paru dans la revue “La Gazette du Jeune Gériatre” / AJG N°23