La prégabaline est une molécule largement utilisée e- gériatrie dans les indications reconnues par l’Autorisatio- de Mise sur le marché (AMM) : épilepsie partielle, douleurs neuropathiques et trouble anxieux généralisé ; mais également de plus e- plus utilisée dans le traitement de l’anxiété chronique des patients atteints de troubles neurocognitifs. Cependant très peu d’études ont évalué l’effi cacité et la sécurité de la prégabaline dans la populatio- âgée. Ces dernières années, des problématiques de dépendance et de mésusage ont été identifi ées, conduisant à la prescriptio- de prégabaline sur ordonnance sécurisée, tel u- médicament stupéfi ant, depuis le 24 mai 2021.
Propriétés pharmacologiques et pharmacodynamique
La prégabaline est u- analogue du GABA (acide gammaaminobutyrique), principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central (1, 2). Cependant, la prégabaline, proche de la gabapentine, ne se lie pas directement aux récepteurs GABA-A ou GABA-B. De plus, elle n'est pas métabolisée e- agoniste des récepteurs GABA. Dans les modèles animaux, la prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central. La liaiso- de la sous-unité alpha-2-delta diminue l'afflux de calcium induit par la dépolarisatio- dans les neurones et réduit la libératio- de neurotransmetteurs excitateurs. Cette actio- peut expliquer les effets anticonvulsivants et analgésiques de la prégabaline. La prégabaline n'a aucune activité connue sur les canaux sodiques, les récepteurs de la dopamine, les récepteurs de la sérotonine, les récepteurs des opiacés et ne modifi e pas l'activité de la cyclooxygénase (3). So- mécanisme d’actio- dans les troubles anxieux généralisés n’a pas encore été totalement élucidé.
So- absorptio- est rapide avec u- pic plasmatique atteint dans l’heure suivant l’administratio- et une biodisponibilité orale ≥ 90 %, et indépendante de la dose (1). Après administratio- répétée du produit, l'état d'équilibre est atteint dans u- délai de 24 à 48 heures. La prise concomitante d’aliments diminue la quantité et la vitesse d’absorption, sans impact cliniquement signifi catif identifié. Une fois absorbée, la prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques, mais passe la barrière hémato-encéphalique, le placenta et est retrouvée dans le lait. La métabolisatio- est très faible et l’éliminatio- est urinaire, sous forme inchangée. Le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans les urines, représente seulement 0,9 % de la dose.
Chez le patient âgé, la clairance de la prégabaline tend à diminuer avec l'âge. Cette diminutio- de la clairance orale de la prégabaline correspond à la diminutio- de la clairance de la créatinine liée à l'âge. Une réductio- de la dose de prégabaline peut s'avérer nécessaire chez les patients qui présentent une fonctio- rénale diminuée e- rapport avec l'âge.
Utilisatio- e- pratique clinique
La prégabaline a obtenu so- autorisatio- de mise sur le marché européenne e- 2004 (1) et a été disponible e- France dès 2006. Elle est indiquée dans 3 situations (1, 2), chez l’adulte uniquement :
- E- associatio- dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisatio- secondaire (SMR important), e- troisième intention, après échec de 2 monothérapies successives (4). De nombreuses études contrôlées versus placebo ou versus gabapentine ont permis d’attribuer u- SMR important à la prégabaline dans cette indicatio- (5, 6). Cependant, aucune de ces études n’a été réalisée spécifi quement e- populatio- âgée.
- Douleurs neuropathiques, périphériques ou centrales (SMR important), e- 2 ème intentio- après échec de la Gabapentine (faible niveau de preuve) (7). De nombreuses études également contrôlées versus placebo et versus traitements actifs (amitryptilline, duloxétine, venlafaxine, gabapentine) ont permis d’établir l’effi cacité de la prégabaline sur les douleurs neuropathiques, e- 2 ou 3 prises par jour, et ce dès la première semaine de traitement (5, 6, 8). Une analyse post-hoc de plusieurs études cliniques sur la prégabaline menées chez des patients atteints de neuropathie périphérique diabétique ou de névralgie post-zostérienne a été menée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la prégabaline chez les patients âgés (9). La prégabaline (150600 mg/jour) a réduit de manière signifi cative la douleur chez les patients âgés de plus de 65 ans souffrant de douleurs neuropathiques et les améliorations de la douleur étaient comparables à celles observées chez les patients plus jeunes. Les effets indésirables les plus courants chez les patients âgés étaient les étourdissements, la somnolence, les œdèmes périphériques, l'asthénie, la bouche sèche, la prise de poids et les infections. Le risque relatif des effets indésirables augmentait avec la dose de prégabaline, mais ne semblait pas être lié à l'âge avancé des patients.
- Trouble anxieux généralisé (SMR faible, indicatio- no- remboursée), e- troisième intentio- après échec des antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs ou no- de la recapture de la sérotonine) ou des benzodiazépines (traitement à court terme) (6, 10). Cette indication, plus récente, n’a pas bénéfi cié de demande de prise e- charge par le laboratoire (11). U- essai clinique randomisé contrôlé versus placebo a été mené sur une durée de 8 semaines chez des patients âgés de 65 ans et plus (n=273) (12). L’effi cacité était signifi cativement supérieure au placebo à partir de 2 semaines de traitement, à la fois sur les signes physiques et psychiques de l’anxiété avec également une diminutio- du score de dépression. La prégabaline était bie- tolérée chez le patient âgé avec 3 effets indésirables graves imputés au traitement : augmentatio- de l’anxiété, somnolence, chute avec fracture. La proportio- d’arrêts de traitement pour mauvaise tolérance était similaire dans le groupe placebo et le groupe prégabaline.
Chez les patients présentant des troubles neurocognitifs, une étude française (série de cas) a montré que la prégabaline pouvait faciliter la prise e- charge chez les patients e- oppositio- de soins (13). Deux études observationnelles ont décrit l’utilisatio- de la prégabaline dans le traitement de l’anxiété du patient atteint de troubles neurocognitifs (14, 15). La première étude a été menée auprès de 33 patients hospitalisés e- Unité Cognitivo-Comportementale (âge moye- 79,6 ± 11,7 ans) (14). La durée moyenne de titratio- de la prégabaline était de 19 ± 1 jours, et la posologie efficace moyenne était de 200 ± 131 mg/j (Min-Max : 50-700 mg/j). À la sortie d’hospitalisatio- une diminutio- signifi cative des prescriptions de benzodiazépines était observée (p = 0,001). Lors des hospitalisations, aucu- traitement par la prégabaline n'avait été arrêté pour u- problème de tolérance. La seconde étude a été réalisée auprès de 16 patients atteints d’une maladie à corps de Lewy, suivis e- consultatio- mémoire, et traités par prégabaline. L’utilisatio- de la prégabaline a permis de réduire l’anxiété chez 10/16 patients et à la faire disparaître complètement chez 3/16 patients, avec une posologie journalière de 75 à 150mg (15). À ce jour, l’impact de la prégabaline sur l’apparitio- ou l’aggravatio- de troubles neurocognitifs reste controversé (16–19).
Interactions médicamenteuses
Etant donné les données pharmacocinétiques énoncées dans la partie pharmacodynamie et pharmacocinétique, la prégabaline ne présente aucune interactio- médicamenteuse pharmacocinétique. Ainsi, compte tenu de la prévalence de la polymédicatio- chez les patients âgés, la prégabaline représente une optio- thérapeutique importante.
Il faudra cependant être vigilant avec l’utilisatio- concomitante de médicament pouvant majorer la sédatio- (benzodiazépines) ou le risque de dépressio- du système nerveux central (opioïdes).
Contre-indicatio- et précautions d’emploi
Hormis, l’hypersensibilité à la substance active ou à l'u- des excipients, il existe peu de contre-indications à l’usage de la prégabaline (1, 2). Une attentio- particulière sera portée à la présence de lactose dans certaines spécialités (excipient à effet notoire). Du fait d’u- risque accru de somnolence, le RCP (Résumé Caractéristiques Produit) déconseille de consommer de l’alcool ou des benzodiazépines de faço- simultanée au traitement par prégabaline et rappelle les éléments de vigilance concernant la conduite de véhicule.
Pour les patients diabétiques ayant présenté une hausse de poids sous prégabaline, il conviendra d’adapter le traitement hypoglycémiant pour éviter tout déséquilibre.
Enfi n, si l’arrêt du médicament est souhaité, il conviendra de réaliser une diminutio- progressive (minimum 1 semaine) afi - d’éviter l’apparitio- d’u- syndrome de sevrage : insomnie, céphalée, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose, et étourdissements.
Mésusage
Les principales précautions d’emplois concernant l’utilisatio- de la prégabaline font suite à so- mésusage et au risque d’abus médicamenteux qui peut s’e- suivre (1). Depuis 2010, selo- l’agence européenne du médicament (EMA), les signalements de dépendance se multiplient, conduisant à la mise e- place e- 2013 d’u- suivi d’addictologie spécifique (20). Le mésusage se ferait à visée récréative, avec une recherche d’effet euphorisant mais aussi anxiolytique/antalgique/hypnotique, chez des populations à risque (antécédents de toxicomanie, hommes, mineurs, précarité), avec des ordonnances falsifiées (50 % des signalements) et u- nomadisme médical et pharmaceutique (21, 22). Dans les cas de mésusage, la co-administratio- de benzodiazépine est fréquente.
E- 2019, la prégabaline apparaît pour la première fois comme le premier produit ayant entrainé une dépendance chez les usagers de drogue (21, 23). À partir du 24 mai 2021, et suite à l’augmentatio- des signalement, l’ANSM a décidé de classer la prégabaline comme u- apparenté aux stupéfi ants avec une durée de prescriptio- maximale de 6 mois sur ordonnance sécurisée. Il est recommandé de privilégier la gabapentine e- cas de patient à risque de mésusage (24). Les risques associés à une consommatio- excessive de prégabaline sont les suivants : coma, trouble de la conscience, désorientation, confusion, dépressio- respiratoire, et décès (1). Dans les études épidémiologiques, les personnes âgées semblent moins concernées par cette problématique de mésusage (25) .
Principaux effets indésirables
Le profi l de tolérance est proche de celui de la gabapentine. Chez la personne âgée, il conviendra d’être particulièrement attentif aux effets indésirables suivants : étourdissement et somnolence (très fréquents et dose-dépendants), céphalées, confusio- mentale, ataxie, trouble de la mémoire, vertige (fréquents), infections nasopharyngées, et affections cardiaques (peu fréquentes) (1).
L’apparitio- de troubles visuels peut également survenir sous prégabaline avec une réversibilité à l’arrêt du traitement. Les autres effets indésirables fréquemment rencontrés sont la prise de poids, les tremblements, la constipation, les œdèmes périphériques ou encore les réactions allergiques (1).
Posologie d’usage
Dans les 3 indications, la prégabaline peut être instaurée chez le patient adulte à la dose de 150mg/j, e- deux ou trois prises, puis augmentée à 300mg/j au bout d’une semaine e- fonctio- de l’effi cacité et de la tolérance. La dose maximale autorisée pour les 3 indications est de 600mg/j. La dose journalière usuelle d’après l’OMS est de 300mg/j (1, 2).
Aucune adaptatio- n’est nécessaire e- cas d’insuffisance hépatique (prégabaline faiblement métabolisée). E- revanche, du fait de so- éliminatio- rénale, la posologie de prégabaline s’adapte à la fonctio- rénale du patient estimée par la Clairance de la créatinine (CLcr) (1, 2) : § CLcr ≥ 60mL/mi- : 150-600mg/j e- 2 à 3 prises ; § CLcr < 60mL/mi- : 75-300mg/j e- 2 à 3 prises ; § CLcr < 30mL/mi- : 25-150mg/j e- 1 à 2 prises ; § CLcr < 15mL/mi- : 25-75mg/j e- 1 prise.
Chez le patient hémodialysé, la prégabaline est éliminée effi cacement du plasma par hémodialyse (50 % du médicament e- 4 heures). Ainsi, la dose journalière de prégabaline doit être adaptée e- tenant compte de la fonctio- rénale. E- plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit être administrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures.
Chez le patient âgé, la règle du « start low, go slow » s’applique également à la prégabaline. Le traitement devra être initié à 25mg 1 à 2 fois par jour pendant 15 jours, puis titré progressivement par palier de 25mg tous les 3 à 7 jours e- fonctio- de l’effi cacité clinique et de la tolérance du traitement.
Modalités d’administration
L’administratio- peut se faire pendant ou e- dehors des repas. Malgré le ralentissement et la diminutio- de la quantité de prégabaline absorbée liée à la prise alimentaire, l’impact clinique est jugé no- significatif (1, 2). La prégabaline est disponible sous forme de gélules (25, 50, 75, 100, 150, 200mg) et de solutio- buvable (20mg/ml). Les données fournies par le laboratoire et reprises par la Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC) indiquent que l’ouverture des gélules est une modalité hors AMM no- recommandée (26), d’autant plus qu’une alternative e- solutio- buvable est disponible. Cependant, une étude a démontré la bioéquivalence entre l’administratio- d’une gélule intacte et d’une gélule dissoute dans 100mL d’eau (27).
Elsa REALLON, Interne e- Pharmacie Hospitalière aux Hospices Civils de Lyo- Dr Teddy NOVAIS, Pharmacie- MCU-PH à l’institut du Vieillissement des Hospices Civils de Lyo- et à l’Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lyo- Pour l’Associatio- des Jeunes Gériatres
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Article paru dans la revue “La Gazette du Jeune Gériatre” / AJG N°31
