Tumeurs rares - Les cancers du poumon avec mutation RET

Publié le 1708616048000
Article paru dans la revue « AERIO / RIO » / RIO N°6

Adrien ROUSSEAU
Interne d'oncologie médicale

Les cancers bronchiques non à petite cellule (CBNPC) présentent dans 2  % des cas une fusion de RET (1). RET est un proto-oncogène codant un récepteur de tyrosine kinase, impliqué dans des syndromes héréditaires comme la néoplasie endocrinienne multiple de type 2, il est également anormal de façon somatique dans 2.6 % des cancers, notamment les CBNPC mais aussi les adénocarcinomes colo-rectaux et les carcinomes médullaires de la thyroïde.

Les fusions de RET sont souvent retrouvées de manière isolée, mais ne sont pas exclusives et peuvent être concomitantes d’autres mutations (comme TP53, PI3K, EGFR ou ALK). Elles sont un mécanisme de résistance off-target des inhibiteurs d’EGFR (2). Il existe une douzaine de partenaires de fusion connus. L’exposition à une irradiation semble être un facteur de risque. Concernant la détection des fusions, le NGS (next generation sequencing) est considéré comme la technique de référence (3), la sensibilité du RNA-seq étant supérieure à celle du DNA-seq. Les autres méthodes sont des outils de dépistage qui nécessitent confirmation. La RT-PCR et l’himmuno-histochimie sont trop peu sensibles, tandis l’hybridation in situ (FISH) avec sondes break apart ne parvient pas à identifier les partenaires de fusion et est source de faux-positifs.

Au niveau épidémiologique, dans la cohorte multicentrique RETMAP, l’âge médian se situait autour de 63 ans, les adénocarcinomes prédominaient à 93 %, les femmes représentaient 56 % des patients et 41 % d’entre eux étaient fumeurs (4). Leurs tumeurs présentaient une charge mutationnelle et une expression du PD-L1 faibles. Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B. L’invasion du système nerveux central était fréquente et concernait près d’un patient sur cinq au diagnostic et un tiers des patients au cours du suivi. Dans une cohorte rétrospective française, 48 % des patients avec une fusion de RET présentaient un événement thrombo-embolique, dont 29  % d’embolie pulmonaire et 15  % d’accident vasculaire cérébral (5).

Pour les patients au stade métastatique, des inhibiteurs multi-kinases comme le cabozantinib, le vandetanib ou le lenvatinib ont été utilisés avec une efficacité modeste : taux de réponse (ORR) de l’ordre de 15 à 30 %  (2). Récemment, une nouvelle génération d'inhibiteurs de tyrosine kinase a été développée.

Le selpercatinib est un inhibiteur sélectif de RET, qui a été étudié lors de l’étude de phase I/II LIBRETTO-001 (6). 316 patients ont reçu le selpercatinib en continu, à une dose progressive jusqu’à 160mg x2 par jour. Parmi les 69 patients naïfs de tout traitement, l’ORR était de 84  % (contre 61 % chez les pré-traités), la durée de réponse médiane de 20.2 mois, la survie sans progression (PFS) médiane de 24.9 mois. La survie globale (OS) était immature. Le taux de réponse intracrânien était de 85 %. Le profil de tolérance était acceptable, avec comme toxicités de grade 3-4 fréquentes : de l’hypertension (19 %) et des élévations de transaminases (11  %). Quelques cas de pneumopathies sévères imputées au selpercatinib ont été rapportés. Des cas d’hypersensibilités ont été également été observés, et ceux-ci prédominaient (77  % des cas) chez les patients ayant déjà été exposés à l’immunothérapie (7).

Le pralsetinib est aussi un inhibiteur sélectif de RET, dont les premiers résultats ont été rapportés dans la phase I/II ARROW (8). 233 patients ont reçu le pralsetinib en continu, à une dose progressive jusqu’à 400mg  x  2 par jour. L’ORR était de 61  %, et même de 70  % chez les 27 patients naïfs de précédents traitements. Le taux de réponse intracrânien était de 56 %. Des réponses étaient observées quel que soit le partenaire de fusion. Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie (18  %), l’hypertension (11  %) et l’anémie (10 %). Quelques cas de pneumopathies sévères imputées au pralsetinib ont été rapportés.