Tumeurs rares : glioblastome de l’adulte muté H3K27M

Épidémiologie
Bien qu’il s’agisse de la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente, le glioblastome reste une tu- meur rare et représente environ 3500 cas par an en France, avec une majorité d’hommes. La mutation H3K27M, fréquemment retrouvée dans les gliomes diffus du tronc de l’enfant, serait présente dans près de la moitié des gliomes centraux des jeunes adultes [1] et pourrait représenter 20 % des glioblas- tomes de l’adulte [2].

Biologie moléculaire
H3K27M est une mutation des histones dont l’altération épigénétique entraîne la stimulation de voies de prolifération cellulaire. Les glioblastomes présentant une mutation H3K27M ne sont pas méthylés MGMT [3]. Il existe fréquemment des co-mutations de TP53 ou PDGFR. En revanche cette altération est exclusive des mutations IDH1/2 et de la codélétion 1p19q qui peuvent procurer une meilleure survie [4].

Présentation clinico-radiologique
Si la présentation clinique est similaire par rapport à un glioblastome classique (hypertension intracrâ- nienne, épilepsie, déficit focal), il semblerait que les localisations cérébelleuses soient beaucoup plus fréquemment H3K27M mutées [5].

Traitement
À l’heure actuelle le traitement est le même que celui des glioblastomes classiques, soit résection chirur- gicale suivi d’une radiothérapie externe entre 54 et 60Gy concomitante au témozolomide, poursuivi pour 6 cycles en adjuvant [6]. Cependant, la localisation souvent centrale des glioblastomes H3K27M peut compromettre la solution chirurgicale, et l’absence de méthylation MGMT fait questionner l’intérêt du témozolomide.

Perspectives
L’ONC201 est un antagoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D2/3, de la famille des récepteurs couplées à une protéine G qui activent des voies de prolifération. Cette molécule a l’avantage de franchir la barrière hémato-encéphalique et d’exercer une activité antitumorale indépendante de P53 [7]. Elle a été testée sur une série de 7 adultes mutés, à la dose de 625mg par semaine [8]. Une réponse com plète en 3ième ligne a pu être observée, et le patient était toujours sous traitement (>17 mois). Un autre patient a pu obtenir une stabilité pendant plus de 12 mois. La tolérance semble être excellente, et une demande de traitement compassionnelle est possible pour les patients en situation d’impasse théra- peutique. Les autres approches innovantes comprennent un cancer vaccine [9] et des CAR-T cell dirigés contre H3K27M, où 3 des 4 patients traités ont présenté une amélioration clinique et radiologique [10].

plète en 3ième ligne a pu être observée, et le patient était toujours sous traitement (>17 mois). Un autre patient a pu obtenir une stabilité pendant plus de 12 mois. La tolérance semble être excellente, et une demande de traitement compassionnelle est possible pour les patients en situation d’impasse théra- peutique. Les autres approches innovantes comprennent un cancer vaccine [9] et des CAR-T cell dirigés contre H3K27M, où 3 des 4 patients traités ont présenté une amélioration clinique et radiologique [10].

Références
1 - Solomon DA, Wood MD, Tihan T, et al. Diffuse Midline Gliomas with Histone H3-K27M Mutation: A Series of 47 Cases Assessing the Spectrum of Morphologic Variation and Associated Genetic Alterations. Brain Pathology 2016;26:569–80.
2 - Lu VM, Akinduro OO, Daniels DJ. H3K27M mutation in adult cerebellar glioblastoma. J Clin Neurosci. 2020 Jan;71:316-317.
3 - Cohen KJ, Pollack IF, Zhou T, et al. Temozolomide in the treatment of high-grade gliomas in children: a report from the Children’s Oncology Group. Neuro-oncology 2011;13:317–23.
4 - Wu G, Diaz AK, et al. The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non- brainstem high-grade glioma. Nature genetics 2014;46:444.
5 - Schreck KC, Ranjan S, Skorupan N, et al. Incidence and clinicopathologic features of H3 K27M mutations in adults with radiographically-determined midline gliomas. J Neurooncol 2019.
6 - Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.
7 - Madhukar Neel, Elemento Olivier, Benes Cyril, et al. D2-like dopamine receptor antagonism by ONC201 identified by confluence of computational, receptor binding, and clinical studies. Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR) 2016
8 - Chi AS, Tarapore RS, Hall MD, et al. Pediatric and adult H3 K27M-mutant diffuse midline glioma treated with the selective DRD2 antagonist ONC201. J Neurooncol. 2019 Oct;145(1):97-105.
9 - Chheda ZS, Kohanbash G, Okada K, et al. Novel and shared neoantigen derived from histone 3 variant H3.3K27M mutation for glioma T cell therapy. J Exp Med. 2018 Jan 2;215(1):141-157.
10 - Majzner RG, Ramakrishna S, Yeom KW, et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature. 2022 Feb 7.

Adrien Rousseau
Interne en oncologie médicale