La phase 3 de l'essai Checkmate 816 (1) a montré qu'un traitement néoadjuvant associant nivolumab, un anticorps monoclonal humain se liant au récepteur PD-1 (programmed death 1), à une chimiothérapie par sel de platine augmentait significativement le taux de réponse pathologique complète (OR 13.94 ; IC95% = 3.49 - 55.75 ; p-valueinférieure à0.001) ainsi que la survie sans évènement (HR 0.63; IC95%=0.43 - 0.91 ; p-value = 0.005) comparé à la chimiothérapie seule. Ces résultats ont conduit à l'approbation du nivolumab en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine comme schéma néoadjuvant standard dans plusieurs régions, dont l'Union Européenne et la France (2). L'analyse finale préspécifiée de la survie globale (OS) visait à évaluer la durabilité du bénéfice et à explorer son lien avec la réponse pathologique complète et la clairance de l'ADN tumoral (CT-DNA) circulant.
Méthodes
L'essai Checkmate 816 est une étude de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique et internationale.
Les patients inclus devaient présenter un cancer non à petites cellules résécable de stade IB à IIIA (classification TNM AJCC 7ème édition), un état général conservé avec un performance statut (PS) compris entre 0 et 1, sans mutation EGFR ni réarrangement ALK, et sans autre traitement systémique préalable.
Les patients étaient randomisés en un ratio 1 : 1 pour recevoir le nivolumab à une dose de 360 mg associé à une chimiothérapie à base de sels de platine ou la chimiothérapie seule toutes les 3 semaines durant 3 cycles consécutifs. La chirurgie devait avoir lieu dans les 6 semaines suivant la dernière cure. Le traitement adjuvant n'était pas spécifié et était laissé à l'appréciation du clinicien. Un troisième groupe qui recevait initialement nivolumab + ipilimumab (un autre anticorps monoclonal humain ciblant le CTLA-4) a été rapidement exclu suite à la prise en compte de données extérieures (3), (4).
Le critère de jugement principal était la survie sans évènement (EFS) ainsi que la réponse pathologique complète (pCR) (1). La survie globale (OS), délai entre la randomisation jusqu'au décès, quel qu'en soit la cause, était le critère de jugement secondaire clef, pré-spécifié dans l'analyse statistique, avec une analyse hiérarchique si la réponse pathologique complète était significative.
Figure 1 : Flow chart Checkmate 816
Ce critère était analysé chez tous les patients ayant été randomisés ainsi que dans des sous-groupes pré-spécifiés (selon le stade à la randomisation, le statut PDL1-1, histologie).
Les analyses exploratoires préalables incluaient l'OS et l'EFS au regard du statut de réponse pathologique complète ou majeure.
Les analyses post hoc incluaient également la clairance du CT-DNA ainsi que la survie spécifiquement liée au cancer bronchique (c'est-à-dire le temps entre la randomisation jusqu'au décès lié à la maladie spécifiquement, évalué par l'investigateur, les autres causes de décès étant donc censurées). Pour l'analyse du CT-DNA un panel spécifique avait été établi au préalable et sa clairance était définie par le passage de détectable au cycle 1 jusqu'à indétectable avant le cycle 3.
Les effets indésirables sont ceux survenus dans les 100 jours après la dernière dose de traitement néoadjuvant, ou dans 90 jours après la chirurgie ou dans les 30 jours après la fin du traitement adjuvant s'il a eu lieu.
Cette analyse de la survie globale finale était prévue lorsque 185 patients seraient décédés ou, à défaut, à 5 ans de la randomisation du dernier patient. La base de données a donc été terminée le 23 janvier 2025, soit à 5 ans de la dernière randomisation. Seulement 150 décès étaient survenus à ce moment-là.
Pour l'analyse de la survie globale, 3 analyses intermédiaires ont été réalisées par le sponsor avant une analyse finale.
Résultats
Entre mars 2017 et novembre 2019, 358 patients ont bénéficié d'une randomisation permettant au total que 352 patients reçoivent le traitement prévu, soit 176 patients par bras.
Le suivi médian était de 68.4 mois, soit environ un peu plus de 5 ans. L'OS à 5 ans était estimé à 65.4 % (IC95% = 57.9 - 71.9) dans le groupe nivolumab et chimiothérapie contre 55.0 % (IC95%= 47.3 - 62.0) dans le groupe chimiothérapie (HR= 0.72 ; IC95%, 0.523 - 0.998 ; p-value= 0.048).
La survie spécifique au cancer bronchique était de 74.9 % dans le groupe nivolumab versus 65.1 % dans le groupe chimiothérapie seule, (HR= 0.65 ; IC95%=0.44 - 0.96).
Figure 2 : Survie globale dans le groupe nivolumab + chimiothérapie vs chimiothérapie seule
Parmi les patients du groupe nivolumab + chimiothérapie, 31 % ont reçu un traitement après la chirurgie contre 51 % dans le groupe chimiothérapie seule, sans qu'il y ait une distinction claire sur un traitement adjuvant post-opératoire ou un traitement de rechute précoce.
Dans les analyses en sous-groupe, on observe une tendance à une survie globale supérieure chez les patients avec un PDL1 1%, encore plus marquée chez ceux présentant un PDL1 50 %.
La clairance du CT-DNA et de la pCR semblent être visuellement associées à une meilleure survie globale, bien que ces analyses exploratoires ne soient pas statistiquement significatives.
Concernant la sécurité du traitement, les résultats sont similaires à ceux reportés dans la précédente publication (1), sans nouveau signal de toxicité.
Discussion
Cette analyse finale de l'essai Checkmate- 816 montre un bénéfice statistiquement significatifde la survie globale à 5 ans en faveur du schéma néoadjuvant nivolumab + chimiothérapie, confirmant la durabilité du bénéfice observé sur l'EFS et la pCR chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules résécable.
Du point de vue statistique, les résultats sont significatifs mais fragiles avec une p-value = 0.048.
Il faut interpréter ces résultats en tenant compte de plusieurs limitations mal mises en avant dans l'article initial.
→ En effet, les courbes de survie se séparent à 16 mois de la randomisation, sans qu'elles se recroisent par la suite. Cependant, l'essai a été réalisé en ouvert, pouvant introduire un biais d'évaluation, notamment dans l'interprétation des réponses pathologiques ou de la décision chirurgicale.
→ Il faut également noter que le seuil de décès n'a été atteint qu'à 81 % avec 150 décès, contre les 185 initialement estimés attendus.
→ De plus, les traitements reçus après le traitement péri-opératoire (adjuvant post-opératoire ou sur une rechute précoce) n'ont pas été standardisés.
→ Les analyses en sous-groupe traduisent également une tendance à une amélioration de l'OS dans les sous-groupes pré-spécifiés mais sont à interpréter avec prudence. En effet, elles n'ont pas été ajustées pour multiplicité.
→ Le suivi médian était de 68 mois, qui bien que long, ne permet pas malheureusement d'inclure toutes les rechutes tardives.
→ La classification TNM AJCC utilisée a évolué depuis avec une transposabilité qui reste donc limitée, comme certains patients classés IIIA correspondraient aujourd'hui à des stades différents.
→ La population étudiée ne correspond pas en tout point à la population réelle opérée pour un CBNPC avec notamment une sous-représentation des patients d'origine africaine ainsi que des patients âgés ou comorbides qui pourraient aujourd'hui bénéficier d'un tel traitement.
→ La durée du traitement n'a pas été comparée à d'autres schémas disponibles (5), (6), (7), (8) et il est donc incertain que cette durée soit optimale.
La pCR apparait comme un facteur pronostique majeur de survie et la clairance du CT-DNA pourrait représenter un biomarqueur prometteur à long terme, si ces résultats se confirment ultérieurement. À noter qu'aucun décès lié au cancer n'a été observé à 5 ans parmi les patients ayant une pCR.
Ces résultats soutiennent la place du nivolumab comme traitement néoadjuvant standard du CBNPC résécable. Le bénéfice du néoadjuvant seul par rapport aux stratégies combinées reste cependant à préciser. Une piste serait de proposer l'immunothérapie en adjuvant chez les patients ne présentant pas de réponse pathologique complète.
Conclusion
En conclusion, cette analyse finale de Checkmate 816 confirme à nouveau la place de l'association chimio-immunothérapie en néoadjuvant chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules résécable. En effet, ce traitement améliore significativement la survie globale de ces patients avec un bénéfice maintenu à 5 ans, sans nouvelle toxicité identifiée, malgré quelques réticences sur le plan statistique et méthodologique.
La pCR et la clairance du CT-DNA semblent être des marqueurs précoces des bénéfices à long terme mais nécessiteraient des études complémentaires dédiées.
De prochaines études seraient également nécessaires pour optimiser la stratégie péri-opératoire (incluant les traitements adjuvants), notamment pour les patients ne présentant pas de réponse pathologique complète à la résection.
Bibliographie
1. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. NEJM. 2022;386:1973-85.
2. opdivo-epar-product-information_en.pdf. Disponible sur : https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ opdivo-epar-product-information_en.pdf
3. Cascone T, William WN, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med. mars 2021;27:504-14.
4. Provencio M, Nadal E, Insa A , et al. Perioperative chemotherapy and nivolumab in non-small-cell lung cancer (NADIM): 5-year clinical outcomes from a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. nov 2024;25:1453-64.
5. Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Perioperative chemotherapy and nivolumab in non-small-cell lung cancer (NADIM): 5-year clinical outcomes from a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. nov 2024;25:1453-64.
6. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. oct 2021;398:1344-57.
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8. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM. nov 2023;389:1672-84.
Capucine DORGES
Interne en Pneumologie
Hospices Civils de Lyon
Relecture
Dr Mylèna AUBERT
CHU de Nancy
