ONCOLOGIE UROLOGIQUE
Par Paul MATTE
Enfortumab Vedotin dans les cancers urothéliaux
Article commenté : « Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma ». NEJM
Il s’agit d’une étude de phase III internationale, multicentrique, en ouvert, randomisée en 1:1, comparant l’enfortumab vedotin (EV) à la chimiothérapie soit par docétaxel, paclitaxel ou vinflunine. La randomisation était stratifiée notamment sur le statut OMS, la région géographique et la présence ou non de métastases hépatiques. Les patients, âgés de plus de 18 ans et en bon état général (OMS 0 ou 1) avaient eu la confirmation histologique d’être porteurs d’un carcinome urothélial ou également d’autres types histologiques plus rares de tumeur de vessie comme les carcinomes épidermoïdes.
La maladie n’était pas résécable ou métastatique et les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et un traitement par anti- PD1 ou anti-PD-L1. Le critère de jugement principal était la survie globale. Les critères secondaires étaient la survie sans progression, le taux de réponse et de contrôle de la maladie ainsi que la tolérance. L’évaluation radiologique était effectuée avec les critères RECIST toutes les huit semaines et jusqu’à progression. Une analyse intermédiaire était prévue et l’étude interrompue en cas de supériorité démontrée de l’EV avec une adaptation du risque alpha. Au total, sur les 608 patients randomisés, 307 ont reçu une chimiothérapie et 301 ont reçu l’EV à la dose de 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 avant de recommencer un cycle au 29ème jour. L’âge moyen était de 68 ans avec 77,3 % de patients de sexe masculin. La survie globale était significativement plus importante dans le groupe EV avec une médiane de 12,88 mois (95 % CI, 10,58-15,21) dans le groupe EV versus 8,97 mois (95 % IC, 8,05-10,74) dans le groupe chimiothérapie (HR 0.70 ; 95 % CI, 0.56-0.89 avec p=0.0014). À un an, 51,5 % des patients étaient vivants dans le groupe EV (95 % IC, 44,6-58,0) contre 39,2 % (95 % IC, 32,6-45,6) dans le groupe chimiothérapie.
La survie sans progression était elle aussi significativement plus élevée dans le groupe EV avec un Hazard Ratio à 0,62 (95 % CI, 0,51-0,75 ; p<0,001). Quant à la réponse globale, celle-ci était également améliorée dans le groupe EV (40.6% [95% CI, 34.9-46.5] versus 17.9% [95% CI, 13.7-22.8] ; p<0.001). Des toxicités grade 3 ou plus ont été observées chez 51,4 % des patients dans le groupe EV et 49,8 % des patients du groupe chimiothérapie sans que cette différence soit significative. La majorité des toxicités retrouvées avec l’EV sont les réactions cutanées avec des rash dans 43,9 % des cas dont 14,5 % de grade 3 ou plus et des neuropathies périphériques dans 49,3 % des cas dont 3,7 % de grade 3. Des événements indésirables liés au traitement et ayant entraîné le décès sont survenus chez 7 patients (2,4 %) dans le groupe enfortumab vedotin (défaillance multi-viscérale pour 2 patients, altération du bilan hépatique, hyperglycémie, abcès pelvien, pneumonie, et choc septique) et chez 3 patients (1 %) dans le groupe chimiothérapie (neutropénie fébrile, septicémie et pancytopénie). Le bénéfice de l’EV est retrouvé dans la majorité des sous-groupes notamment chez les patients porteurs de métastases hépatiques. À noter que l’étude s’est arrêtée prématurément lors de l’analyse intermédiaire prévue, devant les bénéfices de ces résultats.
Au vu de ces résultats, l’EV se positionne en 3ème ligne de traitement pour les cancers de vessie localement avancés ou en rechute après chimiothérapie à base de sels de platine et un traitement par anti-PD1 ou anti- PD-L1 ou bien dès progression après une maintenance par immunothérapie. À noter que le 24 décembre 2021, l’ANSM (Agence Nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé) a pris la décision de suspendre, le temps des investigations nécessaires, les autorisations d’initiation de nouveaux traitements par Enfortumab Vedotin en accès compassionnel suite à la survenue de six cas graves de toxicité cutanée, dont trois d’évolution fatale. L’accès précoce à l’EV a de nouveau été autorisé par la HAS le 21 juin 2022. Il faudra rester prudent et vigilant sur les toxicités lors de son utilisation.
Actuellement, l’EV est en cours d’évaluation chez les patients porteurs d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, en association à l’immunothérapie, aux anti-FGFR, aux anti-VEGF ou à un autre ADC (sacituzumab govitecan), mais aussi en péri-opératoire en association à l’immunothérapie, ainsi que dans les tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) en instillation intra-vésicale.
Par Jeanne DUVAL
Le lutétium PSMA dans le cancer de la prostate
Article commenté : « Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer ». NEJM
Le cancer de prostate métastatique résistant à la castration reste de mauvais pronostic malgré les avancés thérapeutiques récentes. Dans cette population, le PSMA, ou prostate-specifi c membrane antigen, a été montré comme étant hautement exprimé. L’essai Vision, essai contrôlé randomisé de phase 3 réalisé en ouvert, publié en septembre 2021, a évalué l’utilisation du Lu-PSMA-617, un radio-ligant dirigé contre les cellules exprimant le PSMA, chez des patients suivis pour un cancer de prostate métastatique résistant à la castration, selon les modalités suivantes :
• Plus d’un traitement par privation androgénique.
• Un ou deux traitements par taxanes.
• TEP-PSMA positif.
Les patients étaient randomisés en 2:1 entre Lu-PSMA (7.4 GBq toutes les 6 semaines pendant 4 à 6 cycles) + standard of care ou standard of care seul. À noter que le standard of care excluait la chimiothérapie, l’immunothérapie, le Radium-223 ou les traitements en cours d’étude.
Entre juin 2018 et octobre 2019, 831 patients ont été randomisés. La durée médiane d’exposition au Lu-PSMA était de 6.9 mois. La médiane de suivi était de 20.9 mois.
Le bras Lu-PSMA + standard of care a montré une supériorité statistiquement signifi cative au niveau du critère de jugement primaire composite, que ce soit concernant la survie sans progression basée sur l’imagerie (médiane de 8.7 VS 3.4 mois, HR 0.40, p<0.001) ou la survie globale (médiane de 15.3 VS 11.3 mois, HR 0.62, p<0.001).
Les résultats étaient également en faveur du Lu-PSMA concernant la réponse objective (réponse complète chez 9.2 VS 0 % ; réponse partielle chez 41.8 % VS 3 %) et la durée jusqu’aux manifestations osseuses symptomatiques de la maladie (11.5 VS 6.8 mois, HR 0.50, p<0.001).
Sur le plan des eff ets secondaires, le Lu-PSMA a présenté plus d’eff ets indésirables de grade 3 ou plus que le bras contrôle (52.7 % VS 38 %), mais sans altérer la qualité de vie.
Certaines limites de l’article étaient l’absence de placebo, et par conséquent de double aveugle ; il est également à noter que la survie sans progression radiologique était initialement un critère de jugement secondaire qui a, suite à un amendement au protocole, changé de statut pour devenir un des composites du critère de jugement principal.
Malgré tout, l’essai Vision a placé le Lu-PSMA comme une option thérapeutique de choix chez les patients suivis pour un cancer de prostate métastatique résistant à la castration en progression après plusieurs lignes de traitements.
Par Jeanne DUVAL
Darolutamide dans le cancer de la prostate métastatique
Article commenté : « Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer ». NEJM
Les pistes concernant le traitement du cancer de prostate métastatique hormono-sensible sont toujours en cours d’exploration. Le Darolutamide, un inhibiteur des récepteurs aux androgènes, a démontré son efficacité dans le cancer de prostate localisé résistant à la castration (Fizazi et al., NEJM 2019).
Dans ARASENS, essai de phase 3 contrôlé randomisé multicentrique international, les investigateurs ont cherché à évaluer l’efficacité du Darolutamide chez les patients suivis pour un cancer de prostate métastatique hormonosensible.
Les patients étaient randomisés en 1:1 entre Darolutamide (600 mg PO deux fois par jour) + privation androgénique + Docétaxel ou placebo + privation androgénique + Docétaxel.
Au total, 1306 patients ont été randomisés. La durée médiane de traitement était de 41 VS 16.7 mois. La durée médiane de suivi était de 43.7 VS 42.4 mois.
L’efficacité sur le critère de jugement principal était statistiquement supérieure dans le bras Darolutamide, à savoir une survie globale augmentée avec une réduction du risque de décès de 32.5 % dans le bras à l’essai (HR 0.68, p<0.001). La survie globale à 4 ans était de 62.7 % VS 50.4 %.
Les résultats allaient également dans le même sens concernant les critères de jugement secondaires : durée jusqu’au développement d’une maladie résistante à la castration (HR 0.36, p<0.001), durée jusqu’à progression de la douleur (HR 0.79, p<0.001), survie sans événement osseux symptomatique (HR 0.61, p<0.001), durée jusqu’au premier événement osseux symptomatique (HR 0.71, p=0.02), durée jusqu’à introduction d’une thérapie anticancéreuse systémique (HR 0.39, p<0.001).
La survenue d’effets indésirables de grade 3 ou plus était similaire dans les deux bras (70.7 % VS 67.5 %), ceux-ci étant surtout imputables au Docétaxel. Il est à noter que les effets indésirables d’intérêt spécial, tel que l’apparition d’un diabète, d’une hyperglycémie ou de flush, ne présentaient pas de différence significative entre les deux groupes.
Une des limitations de l’essai est l’inclusion de patients uniquement ECOG 0 ou 1. L’efficacité, et surtout la sécurité d’emploi, de ce traitement reste incertaine chez les patients plus fragiles.
L’essai ARASENS a montré l’efficacité et la sécurité d’emploi relative du Darolutamide ajouté à une thérapie par privation androgénique et Docétaxel chez des patients en bon état général suivis pour un cancer de prostate métastatique hormonosensible. Reste à comparer ces différents crItères avec d’autres inhibiteurs de récepteurs aux androgènes tels que l’Enzalutamide ou l’Apalutamide.
SÉNOLOGIE
Par Martin DUVAL
Tratuzumab Deruxtecan versus TDM1 dans les cancers du sein HER2+ métastatiques
Article commenté : « Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer ». NEJM
Environ 20 % des cancers du sein surexpriment HER2, et malgré les progrès majeurs réalisés avec l’avènement des thérapies ciblées, la prise en charge de ces cancers aux stades localement avancé ou métastatique reste encore non curative.
À l’heure actuelle, le traitement de 2ème ligne est le TRASTUZUMAB-EMTANSINE (TDM-1) après une première ligne par combinaison de TRASTUZUMAB-PERTUZUMAB et TAXANE.
Les résultats extrêmement encourageants obtenus lors de l’essai de phase 2 DESTINY Breast01 concernant le TRASTUZUMAB-DERUXTECAN (T-DXd), laisse entrevoir pour cette nouvelle molécule une place précoce dans l’arsenal thérapeutique contre le cancer du sein HER2 positif.
L’objet de l’étude BREAST 03 (une étude de phase 3, multicentrique, randomisée en ouvert, financée par l’industrie) était de comparer le TDM-1 VS T-DXd chez des patientes ayant un cancer du sein HER2 positif, non résécable ou métastatique ayant déjà reçu au moins des TAXANES et/ou du TRASTUZUMAB avec comme objectif principal la survie sans progression (SSP) et comme objectifs secondaires la survie globale, la réponse de la maladie et la tolérance.
Nota bene : près de 90 % des patientes étaient HER2 +++, répartition à 50/50 du statut RH +/-, les métastases cérébrales stables cliniquement n’étaient pas un critère d’exclusion (~20 % des patientes ) ; la médiane de ligne de traitement reçu était de 1 et ~60 % des patientes avaient reçu du PERTUZUMAB.
524 patientes ont été recrutées avec un ratio 1:1 et un suivi médian de 16,2 mois pour le groupe T-DXd et 15,3 mois pour le groupe TDM-1.
Les résultats en (SSP) sont impressionnants : alors que la médiane sans progression est de 6,8 mois avec le TDM-1, elle n’est tout simplement non atteinte chez les patientes traitées par T-DXd sur la durée de l’étude (suivi max 30 mois ; estimée à 1,5 an par les auteurs). À 12 mois, la SSP est à 75,8 % dans le groupe T-DXd VS 34,1 % dans le groupe TDM-1 soit un « hazard ratio » à 0,28 (p<0,001).
Les analyses en sous-groupe (statut hormonal, présence de métastases viscérales ou cérébrales, nombre de lignes reçues, traitement par TRASTUZUMAB) ne montraient pas de différence de réponse.
Le critère sur la survie globale (analyse intermédiaire à 1 an) n’était pas significatif selon le seuil retenu par les auteurs (p<0,000265) : 94,1 % TDxD VS 85,9 % TDM1 (p=0,007) ; toutefois les courbes de survie se séparent de manière très précoce, sans croisement ultérieur et 407 patientes sont encore en cours de suivi.
Concernant le critère secondaire composite de la réponse globale de la maladie, il était présent chez 79,7 % du groupe T-DXd (dont 16,1 % de réponse complète) VS respectivement 34,2 % et 8,7 % dans le groupe TDM-1.
Le profil de toxicité des deux molécules est assez similaire avec 52,1 % d’évènements indésirables de grade 3-4 dans le groupe T-DXd VS 48,3 % dans le groupe TDM-1 et pas d’évènements de grade 5 dans aucun des deux groupes.
Malgré tout, les toxicités drogue-dépendantes les plus fréquentes comme les nausées, la fatigue, les vomissements ou encore l’alopécie étaient plus fréquentes dans le groupe T-DXd que dans le groupe TDM-1 (respectivement 72,8 % VS 27,6 % ; 44,7 % VS 29,5 % ; 44,0 % VS 5,7 % ; 36,2 % VS 2,3 %).
Les résultats extrêmement prometteurs de BREAST 03 semblent placer dans un avenir proche le T-DXd à une place de choix dans la prise en charge des cancers du sein HER2 positifs métastatiques après une première ligne par TAXANE-TRASTUZUMAB +/- PERTUZUMAB
Par Matthieu DELAYE
Trastuzumab Deruxtecan dans les cancers du sein HER2 low
Article commenté : « Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer ». NEJM
Présentée et ovationnée en plénière à l’ASCO cette année, cette étude est une petite révolution en cancérologie mammaire, et en cancérologie tout court d’ailleurs. Elle présente les résultats d’une étude de phase III randomisée qui comparait un traitement par trastuzumab deruxtecan à une chimiothérapie au choix de l’investigateur chez des patientes prises en charge pour un cancer du sein métastatique HER2 low (1+ ou 2+ FISH négative) RH + ou RH-.
Le trastuzumab-deruxtecan est un anticorps anti-HER2 conjugué à une molécule de chimiothérapie (inhibiteur de topo-isomérase) avec comme particularité notamment d’avoir un haut ratio chimiothérapie/anticorps.
On lui rapporte un effet bystander, c’est-à-dire une capacité de destruction tumorale à la fois sur la cellule cible de l’anticorps, mais également sur les cellules adjacentes, d’où l’idée d’une utilisation dans les tumeurs HER2 low.
557 patientes ont été randomisées en 2:1 en faveur du bras expérimental. Une majorité (88.7 %) avaient une tumeur RH+.
Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) dans la population RH+.
L’étude est très nettement positive sur son critère de jugement principal avec une SSP à 10.1 mois dans le bras expérimental contre 5.4 mois dans le bras contrôle, HR=0.51, P<0.001 (pour rappel, il s’agissait des patientes RH+). La survie globale (SG) dans cette population était de 23.9 mois dans le bras expérimental contre 17.5 mois, HR=0.64, P=0.003. Le bénéfice était retrouvé en population générale (RH+ et RH-) : SSP 9.9 mois dans le bras expérimental versus 5.1 mois, HR=0.50, P<0.001 et SG 23.4 mois contre 16.8 mois, HR=0.64, P=0.001.
Concernant la tolérance, on n’observait pas plus de toxicité de grade 3 dans le groupe expérimental que dans le groupe contrôle. Les pneumonies interstitielles, effet le plus limitant décrit dans les études antérieures avec le trastuzumab deruxtecan, étaient retrouvées chez 12.1 % des patientes avec 0.8 % de décès liés.
Ainsi, cette étude montre une efficacité importante du trastuzumab deruxtecan chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique pré-traité HER2 low. Elle soulève plusieurs interrogations. La première concerne la population chez qui cette molécule pourra être proposée. En effet, les données sont limitées chez les patientes RH- du fait de leur faible effectif dans l’essai. Deuxièmement, elle pose la question du diagnostic du statut HER2 low. En effet, une étude parue en début d’année 2022 dans le JAMA oncology montrait une grande variabilité inter-anatomopathologistes dans la classification du statut HER2 des tumeurs, particulièrement entre 1+ et 0. Or, la conséquence est désormais énorme. Les équipes d’anatomopathologie travaillent actuellement à une meilleure standardisation des techniques.
Enfin, troisièmement, s’ouvre la question de l’efficacité de cette molécule dans les autres localisations tumorales HER2 low.
Le trastuzumab deruxtecan, franchit donc ici une nouvelle étape. Il connait une expansion dans de nombreuses tumeurs (poumon, estomac, premières données dans le cholangiocarcinome…) et dans de nombreux sous-types (données d’efficacité dans le cancer du sein HER0 dans l’étude DAISY). Ses toxicités ne sont pas anodines, et les oncologues doivent apprendre à gérer cette drogue dès aujourd’hui, tant elle devient une arme majeure de l’arsenal thérapeutique en cancérologie
Par Matthieu DELAYE
Qualité de vie après chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein
Article commenté : « Dynamics of Long-Term Patient-Reported Quality of Life and Health Behaviors After Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy ». JCO
Cette étude s’intéresse à la qualité de vie des patientes prises en charge pour un cancer du sein et recevant une chimiothérapie adjuvante. Elle analyse les données de la cohorte CANTO (CANcer TOxicity), qui est une vaste cohorte qui inclue, au diagnostic, les patientes prises en charge pour un cancer du sein de stade I à III. Les auteurs ont ici sélectionné les patientes qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante et qui avaient des données de qualité de vie suffisantes. L’objectif était de décrire la qualité de vie des patientes dans cette situation et de voir si des groupes de patientes ayant des similarités en termes de qualité de vie et de facteurs de risque pouvaient se dégager. L’étude a porté sur 4131 patientes.
4 groupes ont pu être identifiés : excellente qualité de vie (51,7 %), très bonne qualité de vie (31,7 %), qualité de vie dégradée (10,0 %) et mauvaise qualité de vie (6%). En termes de cinétique, les patientes qui avaient une qualité de vie dégradée partaient d’une bonne qualité de vie initiale, mais cette dernière se dégradait dans la première année de prise en charge et ne récupérait jamais par la suite.
Les facteurs d’avantage représentés dans les groupes avec une qualité de vie détériorée étaient le surpoids, le tabagisme et l’absence d’activité physique. De même, l’âge jeune, l’hormonothérapie, des ressources économiques modestes et les comorbidités étaient également associés.
Ainsi, cette étude met en évidence des trajectoires différentes en termes de qualité de vie chez les patientes prises en charge pour un cancer du sein et recevant une chimiothérapie adjuvante. Elle confirme ce que d’autres études avaient mis en évidence, à savoir que de nombreuses femmes, même guéries, peuvent conserver une qualité de vie dégradée à long terme.
Elle met en évidence des facteurs de risque, qui devraient être des points de vigilance lors de la prise en charge de ces patientes.
Cette équipe est très active dans l’étude de la qualité de vie à long terme chez les patientes prises en charge pour un cancer du sein. Elle a publié également un score de prédiction de la fatigue, qu’il est intéressant de regarder.
La prise en charge des patients atteints de cancer ne s’arrête pas aux soins hospitaliers et actifs, et le « survivorship » devient une thématique de recherche d’intérêt majeur en cancérologie, à juste titre.
Article paru dans la revue “Association pour l'Enseignement et la Recherche des Internes en Oncologie” / AERIO n°04
