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Chaque membre se voit attribuer une revue et y sélectionne un article de son choix, qu’il a trouvé important, original, novateur…
La revue de presse n’a pas vocation à être exhaustive mais plutôt à faire découvrir des articles et à amener discussion et réflexion. Elle est publiée chaque mois sur le site de l’AERIO.
Bonne découverte !
AI-based pathology predicts origins for cancers of unknown primary
Lu et al., Nature 594, 106–110 (2021)
Les cancers de primitif inconnu (carcinoma of unknown primary, CUP) sont des tumeurs métastatiques pour lesquelles le primitif n’est pas identifié malgré des explorations cliniques, radiologiques et pathologiques poussées. Ils sont de par leur nature indéterminée difficiles à traiter car il n’est pas possible de leur appliquer un traitement adapté au tissu d’origine. Classiquement, le pronostic est très mauvais avec des taux médians de survie de moins d’un an. Ces dernières années, beaucoup d’équipes ont tenté d’identifier le primitif à l’aide de la biologie moléculaire, en utilisant notamment le séquençage de l’ADN, de l’ARN ou le profil épigénétique avec dans quelques cas de bons résultats permettant d’orienter le traitement par rapport au type de primitif prédit. Cependant aucune étude n’a à ce jour démontré de bénéfice clinique de ces tests moléculaires et surtout ces derniers sont difficilement accessibles en pratique clinique quotidienne.
Dans cet article, des chercheurs de Boston aux Etats-Unis ont développé un outil de prédiction de la tumeur primitive pour les CUPs basé sur l’analyse par intelligence artificielle de lames standard d’histologie utilisées en routine pour le diagnostic pathologique, en plus de la simple donnée du genre du patient. Ils ont entraîné un algorithme d’apprentissage machine pour la prédiction du type de cancer et du caractère primitif ou métastatique, composé de réseaux de neurones adaptés à l’analyse d’images, sur plus de 20 000 lames standard histologiques (hématoxylineéosine) correspondant à des diagnostics de tumeurs primitives ou métastatiques connus, puis ont validé et testé cet outil sur plus de 6000 échantillons (set de validation) et surtout sur un set de données venant de centres extérieurs : plus de 600 échantillons venant de 200 centres différents. Dans les deux cas, l’outil permettait une prédiction correcte dans plus de 80 % des cas et au moins 93 % des trois premières prédictions pour chaque échantillon comprenait le bon diagnostic. Ainsi, ils ont montré que leur outil n’était pas uniquement adapté à l’analyse d’images venant d’un même centre ou d’une même machine mais qu’il pouvait être validement appliqué de façon externe à d’autres centres médicaux, ce qui est un point très important pour tout algorithme d’apprentissage machine. De façon intéressante, l’algorithme utilisé permettait également une certaine interprétabilité en montrant pour chaque lame les endroits où l’algorithme portait son « attention » (c’est le terme technique consacré), endroits qui correspondaient pour la plupart aux localisations des cellules tumorales. Après avoir donc validé la bonne performance de leur outil pour prédire le type de cancer et sa nature primitive ou métastatique sur des cancers de primitif connu, ils ont testé leur outil sur des lames histologiques de 317 cas de CUPs. Pour 61 % des cas (82 % en considérant les trois premières prédictions), le diagnostic prédit était en accord avec le diagnostic le plus probable selon les critères clinico radio pathologiques. Bien que le « vrai » diagnostic ne soit pas disponible par définition pour les CUPs, ces chiffres montrent une tendance certaine de l’algorithme à pointer vers un diagnostic le plus probable.
Cet outil offre donc un moyen d’orienter rapidement vers une tumeur primitive dans le cas des CUPs, en réduisant potentiellement le nombre d’examens complémentaires réalisés à la recherche du primitif. Le gros avantage de cet outil de prédiction du tissu d’origine, notamment par rapport aux précédents utilisant la biologie moléculaire, est sa relative facilité d’usage car il ne requiert que des lames histologiques standards, ce qui pourrait en faire un bon outil d’aide au diagnostic utilisable en pratique dans un futur proche, en complément des critères cliniques, radiologiques et pathologiques standards.
SÉLECTION DE MATTHIEU
Outcomes of patients with solid tumor malignancies treated with first-line immuno-oncology agents who do not meet eligibility criteria for clinical trials Chun L. Gan et al., European Journal of Cancer
Cet essai canadien pose la question de l’efficacité en vraie vie de l’immunothérapie. En effet, les critères de sélection des essais cliniques rendent les populations de ces essais non représentatives de la population en vie réelle, pour laquelle l’efficacité et la tolérance n’est, de fait, pas connue. Plusieurs essais, notamment dans le cancer du rein ou pour d’autres traitements oncologiques que l’immunothérapie, ont montré que les patients de vie réelle avaient des survies qui différaient des données des essais.
Cette étude rassemble les données de patients de plusieurs cohortes prospectives de patients atteints de cancers du rein, du poumon et de mélanome. Dans ces cohortes, les auteurs ont cherché rétrospectivement pour chaque patient si, au moment de l’initiation de l’immunothérapie, il aurait été éligible ou non à un essai clinique (en prenant 7 des critères d’inclusions et d’exclusions les plus classiques : score PS, Karnosfky, insuffisance rénale, cytopénies profondes, métastases cérébrales …). Ils ont ainsi constitué deux groupes de patients : celui des patients éligibles à un essai et celui des patients non éligibles et ont comparés leur survie.
Sur les 1241 patients inclus, 395 (32 %) n’auraient pas été éligibles à un essai. En combinant les 3 localisations de l’étude, la survie globale chez ces patients était de 10.2 mois contre 39.7 mois chez les patients éligibles. Le taux de réponse était différent entre les deux groupes de patients pour le cancer du rein mais pas pour le poumon ou le mélanome.
La différence en survie était retrouvée après ajustement sur les facteurs confondants, confirmant ou au moins renforçant l’idée que cette dernière n’est pas liée uniquement au fait que la population des patients non éligible est en moins bon état général et plus comorbide.
Ainsi, un tiers des patients recevant un traitement par immunothérapie en vraie vie ne correspond pas à la population des essais. Et la survie de ces patients diffère de celle des patients éligibles.
Ces données concordent avec celles d’autres essais. Bien que cela ait peu de valeur, la survie des patients du groupe non éligible aux essais était supérieure aux survies historiques des patients pour chacun des cancers étudiés, pouvant laisser penser que l’immunothérapie peut apporter un bénéfice chez ces patients, en tout cas une partie d’entre eux.
On peut regretter l’absence de données de toxicité dans cette étude.
Plusieurs conclusions peuvent être tirées de cet essai : il est important de bien mesurer individuellement le rapport bénéfice/ risque de ces traitements chez les patients comorbides ou altérés. Il est peut-être également temps de réfléchir aux critères d’inclusions des essais, qui excluent une partie importante des patients de vraie vie et qui sont parfois choisis de manière « historique », automatique et pas toujours justifiée vu le profil de toxicité de la molécule étudiée. La population des insuffisants rénaux ou des patients avec métastase cérébrale en font souvent les frais…
SÉLECTION D’ADRIEN R.
Lutetium-177–PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
Sartor et al., NEJM
Le PSMA est un antigène transmembranaire, spécifique de la prostate, qui est fortement exprimé sur les cellules cancéreuses prostatiques. Son expression élevée est un facteur indépendant de mauvais pronostic. Le Lutetium-177 est un isotope radioactif émetteur de particules ß-. Le 177Lu-PSMA-617 est une radiothérapie métabolique qui délivre les radiations ionisantes directement dans les cellules PSMA positives et leur microenvironnement.
VISION est une phase 3 randomisée multicentrique ouverte. L’essai a été conçu, interprété et analysé par le sponsor Novartis. La population source était les hommes avec un cancer de prostate résistant à la castration, avec au moins une métastase PSMA positive et qui progressaient après au moins une hormonothérapie de seconde génération et une chimiothérapie par taxane. Les patients ont été randomisés 2 pour 1 entre 177Lu-PSMA-617 + soins standards versus soins standards seuls. Le 177Lu-PSMA-617 était administré à la dose de 7.4GBq toutes les 6 semaines pour 4 cycles, avec possibilité à la discrétion du clinicien de poursuivre 2 cycles supplémentaires. La réponse était évaluée par IRM ou TDM, plus scintigraphie au Tc99m. Les critères de jugement principaux étaient la PFS et l’OS ; l’analyse statistique a été réalisé en ITT. Les analyses principales étaient univariées au risque 2.5 %, avec un log-rank stratifié sur les facteurs de randomisation.
Un nombre important (56 % !!) de retrait de consentement a été observé dans certains centres dans le groupe contrôle, pour cause de mécontentement, entraînant un amendement dans le protocole pour repousser la date de début d’analyse et ajouter des mesures éducationnelles.
831 patients furent randomisés, sans différence majeure entre les groupes sauf le retrait de consentement. Le patient type était un homme de 70 ans, OMS 0-1, avec des métastases osseuses et lymphatiques, majoritairement sans prostatectomie préalable et traité par Docétaxel et une hormonoth rapie de seconde génération. La PFS médiane était augmentée significativement de 5.2 mois et l’OS médiane de 4 mois. Les courbes ne se croisaient pas. L’incidence d’évènements de grade 3 était significativement plus élevée dans le groupe 177Lu-PSMA-617 avec 52.7 %, les plus fréquents étant la fatigue, la sécheresse buccale, la nausée et l’anémie.
Le 177Lu-PSMA-617 a démontré un bénéfice en survie globale dans une population aux rares ressources thérapeutiques. On notera toutefois un taux de retrait de consentement préoccupant et il faudra vérifier le bénéfice en données de vie réelle. Quid également de l’accessibilité à la radiothérapie métabolique et au TEP PSMA en France ?
SÉLECTION DE PAULINE
Sacituzumab Govitecan in metastatic triple-negative breast cancer – Étude ASCENT
Bardia et al., NEJM
Introduction
Le sacituzumab govitecan est un anticorps conjugué composé d’un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 antiTrop-2, couplé au SN-38 (métabolite actif de l’irinotécan) par un linker hydrolysable. Trop-2 (de son vrai nom TACSTD2 pour Tumor-associated calcium signal transducer 2) est une protéine transmembranaire exprimée dans de nombreux types tumoraux, dont les cancers du sein (> 90 % d’entre eux).
Le sacituzumab govitecan a d’abord été évalué dans l’essai basket de phase 1-2 IMMU-13201, qui comportait une importante cohorte de patientes avec un cancer du sein triple négatif (108). Les résultats prometteurs ont conduit à l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché américain accélérée en avril 2020.
Méthodes
Cet essai randomisé de phase 3 comparait le sacituzumab govitecan (10 mg/kg en IV à J1 et J8 de cycles de 21 jours) à la monochimiothérapie au choix de l’investigateur (eribuline, vinorelbine, capécitabine ou gemcitabine) chez des patients atteints d’un cancer du sein triple-négatif de stade avancé (localement avancé non résécable ou métastatique) en rechute ou réfractaire malgré au moins deux lignes antérieures de chimiothérapies. Les patients devaient avoir reçu au moins une ligne ayant comporté un taxane, que ce soit dans le cadre de la maladie métastatique ou localisée. Les patients ayant des métastases cérébrales pouvaient être inclus. Cependant, le critère de jugement principal de l’étude était la survie sans progression évaluée parmi les patients sans métastase cérébrale à l’inclusion.
Résultats
Au total 529 patients ont été inclus entre Novembre 2017 et Septembre 2019 dans 88 centres, selon un ratio 1/1, dont 61 patients avec des métastases cérébrales. L’âge médian était de 54 ans. Environ 30 % des patients avaient une tumeur secondairement triple-négative.
L’analyse du critère de jugement principal a été réalisée avant l’accomplissement de l’ensemble des inclusions prévues au protocole, après un suivi médian de 17.7 mois, en raison du bénéfice marqué sur le critère de jugement principal du traitement expérimental : la PFS médiane était de 5.6 mois contre 1.7 mois dans le groupe contrôle (HR 0.43, IC95 % 0.320.52). Un bénéfice en termes de survie globale était également retrouvé : la médiane d’OS était de 12.1 mois dans le groupe sacituzumab govitecan contre 6.7 mois dans le groupe monochimiothérapie (HR 0.48, IC95 % 0.38 – 0.59).
Le bénéfice en termes de PFS et d’OS était retrouvé dans tous les sous-groupes prédéfinis : patients âgés de plus de 65 ans, prétraités par anti-PD(L)1, dont la tumeur était secondairement triple-négative, avec métastases hépatiques.
Le taux de réponse objective était de 35 % dans le groupe sacituzumab govitecan contre 5 % sous chimiothérapie, la médiane de durée de réponse de 6.3 mois contre 3.6 mois et la médiane de délai de réponse de 1.5 mois dans les deux groupes.
Dans l’ensemble de la population incluse, la PFS médiane atteignait 4.8 mois contre 1.7 mois sous monochimiothérapie (HR 0.43, IC95% 0.35 – 0.54) et la médiane de survie globale était respectivement de 11.8 et 6.9 mois (HR 0.51, IC95% 0.41 – 0.62).
Sur le plan de la tolérance, les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sous sacituzumab govitecan était la neutropénie (63 % contre 43 % dans le groupe contrôle), les diarrhées (59 % contre 12 %), les nausées (57 % contre 26 %), l’alopécie (46 % contre 16 %), l’asthénie (45 % contre 30 %) et l’anémie (34 % contre 24 %). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents étaient la neutropénie (51 %), les diarrhées (10 %), la leucopénie (10 %), la neutropénie fébrile (6 %) et l’anémie (8 %). La neutropénie avait été facilement contrôlé par la diminution de doses du traitement, son report ou le recours aux G-CSF (utilisé chez 49 % des patientes). La survenue d’événements indésirables a rarement conduit à l’arrêt du traitement (5 %, comme dans le groupe chimiothérapie) et aucun décès rapporté au traitement n’a été rapporté dans le groupe sacituzumab govitecan.
Discussion
L’essai ASCENT a permis de confirmer l’efficacité du sacituzumab govitecan dans le cancer du sein triple-négatif avancé réfractaire aux autres traitements, avec un bénéfice net en termes de survie sans progression et de survie globale. Cet anticorps conjugué « first-in-class » semble cependant plus toxique que la monochimiothérapie du groupe contrôle, notamment sur le plan digestif et hématologique, ce qui pourrait s’expliquer par un effet « bystander », du fait de la perméabilité des membranes cellulaires au SN-38 libéré de l’anticorps. En revanche, ces toxicités semblent aisément contrôlables, notamment grâce au recours aux G-CSF et potentiellement aux anti-diarrhéiques prescrits de manière prophylactique ou préemptive. Il conviendra également d’être prudent quant aux interactions médicamenteuses en cas de polymorphisme UGT1A1.
Suite aux résultats de l’essai de phase II IMMU-132-01, le sacituzumab govitécan avait obtenu en avril 2020 l’approbation accélérée de la FDA pour le traitement des cancers du sein triple négatif métastatique en récidive et l’ATU nominative a été obtenue fin 2020 en France suite à la communication à l’ESMO des résultats de l’essai de phase III (Bardia A et al., abstr. LBA17). Cependant, nous sommes actuellement confrontés à des tensions d’approvisionnement qui ne permettent plus les néo-prescriptions.
En revanche, d’autres études évaluent cet anticorps conjugué dans les cancers du sein triple négatifs en situation néoadjuvante (NeoSTAR), adjuvante (GBG102-SASCIA) mais aussi dans les cancers du sein RH+/ HER2métastatiques en rechute (TROPiCS-02) et en combinaison avec l’immunothérapie ou les inhibiteurs de PARP.
PARTICIPANTS
Iona Campo
Le Brun (Paris)
Julie Chartier (Paris)
Pauline Corbeaux (Lyon)
Matthieu Delaye (Paris)
Juliette Logeart (Paris),
Léah Mailly-Giacchetti (Paris)
Adrien Procureur (Paris)
Adrien Rousseau (Paris),
Arnaud Saillant (Poitiers),
Julien Vibert (Paris)
Article paru dans la revue “Association pour l'Enseignement et la Recherche des Internes en Oncologie” / AERIO n°02
