Par Julie BECLIN
Ct-DNA dans le cancer du colon en prise en charge adjuvante
Article commenté : « Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer ». NEJM
La prise en charge actuelle du cancer du côlon non métastatique de stade 2 repose essentiellement sur une chirurgie première plus ou moins suivie par une chimiothérapie adjuvante par 5FU en monothérapie ou une chimiothérapie à base d’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX essentiellement) pendant 3 à 6 mois. Cependant chez une partie de ces patients à faible risque de récidive, le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante est incertain.
Actuellement les critères de haut risque de récidive reposent sur l’association d’un profil pMMR (profil MMR sauvage) à au moins un des critères suivants : stade T4, tumeur peu différenciée, un curage inférieur à 12 ganglions, une invasion lymphovasculaire, une perforation par la tumeur, une occlusion digestive par la tumeur, mais semblent peu représentatifs du risque réel de récidive post-chirurgie.
La présence d’ADN tumoral circulant post-chirurgie apparaît dans des études observationnelles comme un critère prédictif de récidive tumorale. Ainsi, les patients chez qui on ne retrouve pas d’ADN tumoral circulant après la chirurgie présenteront peu voire pas de récidive, même sans chimiothérapie adjuvante.
DYNAMIC est une étude de phase 2 qui cherche à montrer que l’utilisation de l’ADN tumoral circulant comme critère de décision de chimiothérapie adjuvante permettrait de réduire le nombre de patients recevant de la chimiothérapie adjuvante sans augmenter le taux de récidive. Pour ce faire les investigateurs ont désigné une étude de non-infériorité comparant un bras recevant de la chimiothérapie uniquement en cas de positivité de la recherche d’ADN tumoral circulant post-chirurgie avec un bras contrôle recevant de la chimiothérapie adjuvante selon la prise en charge standard.
Les patients étaient inclus dans les 3 semaines suivant la chirurgie et devaient avoir un adénocarcinome colorectal de stade 2, c’est-à-dire T3 ou T4, N0, M0, confirmé à l’anapath. Les patients devaient être en bon état général et en mesure de recevoir de la chimiothérapie par oxaliplatine et/ou 5FU (PS 0 à 2).
Étaient exclus les patients avec un antécédent de second cancer dans les 3 dernières années, les patients avec un second cancer colorectal synchrone et les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante. Le recrutement était multicentrique et les patients étaient randomisés avec un ratio de 2 pour 1 en faveur du bras expérimental.
Le prélèvement pour la recherche d’ADN tumoral était réalisé chez tous les patients randomisés à la 4ème et à la 7ème semaine post-chirurgie. Un seul prélèvement positif était nécessaire pour recevoir de la chimiothérapie adjuvante dans le groupe à l’essai.
La survie sans récidive correspondait à la durée entre la randomisation et le diagnostic de récidive locale, régionale ou à distance, ou le décès toute cause ou encore la date des dernières nouvelles pour les patients perdus de vue.
Au total 455 patients ont été randomisés, entre 2015 et 2019, 302 dans le groupe guidé par l’ADN circulant et 153 dans le groupe contrôle. Le suivi médian était de 37 mois. Les patients des 2 bras avaient des caractéristiques initiales similaires à l’exception d’une proportion plus importante de tumeurs du colon droit dans le groupe expérimental.
Résultats
Une moins grande proportion de patients a reçu une chimiothérapie adjuvante dans le bras à l’essai (15 %) vs dans le bras contrôle (28 %). Résultat particulièrement intéressant chez les patients à haut risque de récidive, dans lequel les patients du groupe contrôle ont reçu une chimiothérapie adjuvante 2,14 fois plus que chez ceux du groupe guidé par l’ADN tumoral.
62 % des patients ayant reçu une chimiothérapie dans le groupe à l’essai ont reçu une chimiothérapie à base d’oxalipatine vs 10 % dans le groupe contrôle.
Le délai entre la chirurgie et le début de la chimiothérapie adjuvante était plus long dans le groupe à l’essai (83 jours vs 53 jours) en rapport avec l’attente des résultats de la recherche d’ADN tumoral circulant.
En ce qui concerne l’objectif principal de l’étude : la non-infériorité de la stratégie guidée par l’ADN tumoral circulant a été confirmée par l’analyse en ITT avec une survie sans récidive à 2 ans de 93,5 % dans le groupe à l’essai et 92,4 % dans le groupe standard, une différence de 1,1 % entre les deux bras, bien inférieure à la marge de non-infériorité fixée à 8,5 % par les investigateurs. La non-infériorité a été retrouvée dans les différentes analyses en sous-groupe.
La survie sans récidive chez les patients ayant une recherche d’ADN tumoral négative et n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante était de 92 % vs 86 % chez les patients positifs ayant reçu la chimiothérapie adjuvante, ce qui appui la valeur pronostique de la recherche d’ADN tumoral circulant.
Autre point, si on regarde les patients du groupe à faible risque clinico-pathologique de récidive, la survie sans récidive à 3 ans atteint 96,7 %, ce qui confirme que la chimiothérapie adjuvante ne doit pas être proposée chez ces patients comme cela est encore fait en pratique réelle, notamment chez les patients jeunes.
On retrouve également dans les résultats une meilleure survie sans récidive parmi les patients traités par oxaliplatine dans le groupe guidé par la recherche d’ADN tumoral. Evidemment des études complémentaires dédiées sont nécessaires pour conclure à la supériorité d’une association à base d’oxaliplatine versus le 5FU seul dans le traitement adjuvant des cancers colorectaux de stade 2 à haut risque.
Pour conclure, chez les patients traités pour un cancer colorectal de stade 2 localisé, la stratégie de chimiothérapie adjuvante guidée par la recherche d’ADN tumoral circulant après la chirurgie permettrait de limiter les patients recevant cette chimiothérapie sans pour autant compromettre leur survie sans récidive.
Par Matthieu DELAYE
Cisgem + durvalumab en première ligne des cancers des voies biliaires
Article commenté : « Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer ». NEJM Evidence
Les cancers des voies biliaires sont des tumeurs rares. On distingue les cholangiocarcinomes intra-hépatiques (CIH), des cholangiocarcinomes extra-hépatiques (CEH) proximaux et distaux et des carcinomes de la vésicule biliaire (VB). Leur pronostic est sombre. Au stade avancé (localement avancé non résécable ou métastatique), le traitement standard repose sur une chimiothérapie à base de platine : Cisplatine + gemcitabine. L’immunothérapie a montré des signes d’efficacité en monothérapie en seconde ligne mais sans amplitude majeure.
L’association à une chimiothérapie pourrait permettre d’obtenir un effet synergique, d’où l’essai TOPAZ-1, présenté à l’ASCOGI, les résultats de la phase 2 ayant été publiés dans le Lancet Gastroenterol Hepatol.
Cette étude s’est poursuivie en phase 3. Elle était randomisée, en double aveugle et multicentrique, et a comparé l’association GEMCIS + durvalumab (avec un maximum de 8 cycles de chimio-immuno puis entretien par immunothérapie seule) par rapport au GEMCIS seul (Jusqu’à 8 cycles au maximum puis entretien par un placebo seul) chez des patients avec un cancer de la voie biliaire (56 % de CIH, 19 % de CEH et 25 % de VB) localisé non résécable (15 %) ou métastatique (85 %). Le critère de jugement principal était la survie globale (SG). L’étude, réalisée chez 685 patients montre un bénéfice de la combinaison GEMCIS + durvalumab par rapport au GEMCIS seul sur la SG (12,8 mois [IC95% 11,1-14,0] pour l’association contre 11,5 [IC95% 10,1-12,5] pour le bras contrôle ; HR 0,80 [IC95% 0,66-0,97], p=0,021). La survie sans progression est également meilleure dans le bras expérimental (7,2 mois [IC95% 6,7-7,4] pour l’association contre 5,7 [IC95% 5,6-6,7] pour le bras contrôle ; HR 0,75 [IC95% 0,63-0,89], p=0,001) ainsi que le taux de réponse objective (26,7 % pour l’association contre 18,7 % pour le bras contrôle ; odds ratio à 1,60 [IC95% 1,11-2,31], p=0,011). L’immunothérapie n’ajoutait pas de toxicité limitante. Ainsi, les résultats sont statistiquement significatifs mais d’une amplitude modeste. Ils représentent les premiers résultats de phase III positifs dans les CVB et inscrivent l’entrée de l’immunothérapie dans la prise en charge de ces cancers. Néanmoins, il est assez peu probable que la molécule obtienne un remboursement en France.
D’autres essais d’immunothérapie en monothérapie, en combinaison à la chimiothérapie ou à une autre immunothérapie sont en cours. Les premiers résultats de l’étude IMMUNOBIL, présentée à l’ASCO 2022, et qui étudiait une combinaison d’immunothérapies (Durvalumab et Tremelimumab) en seconde ligne après le CISGEM dans les CVB avancés, montre un taux de contrôle de la maladie de 40 % et une survie globale très intéressante dans le sous-groupe des patients qui ne progressent pas à la première évaluation (17,9 mois contre 4 mois). Ainsi, l’enjeu de l’immunothérapie dans les tumeurs des voies biliaires va être la mise en évidence de biomarqueurs prédictifs de réponse, de manière à mieux sélectionner les patients à qui la proposer.
Par Matthieu DELAYE
Immunothérapie néoadjuvante dans le cancer du rectum
Article commenté : « PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Defi cient, Locally Advanced Rectal Cancer ». NEJM
Cette étude a fait grand bruit à l’ASCO cette année. Il s’agit des premiers résultats d’une étude de phase 2 qui étudiait le dostarlimab, un anti-PD1, en néoadjuvant dans les cancers du rectum de stade II ou III avec une anomalie de la réparation des mésappariements (dMMR).
Pour rappel, la prise en charge standard consiste en une chimiothérapie et radiothérapie néoadjuvante puis en une chirurgie. Il existe un enjeu de préservation d’organe dans ces cancers, la chirurgie extensive étant responsable d’une qualité de vie détériorée. L’immunothérapie a montré des résultats impressionnants dans les cancers colorectaux métastatiques dMMR.
L’idée de cette étude est donc d’utiliser une immunothérapie comme traitement néoadjuvant chez les patients ayant un cancer du rectum localisé dMMR.
Les patients recevaient le dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 6 mois. Après réévaluation, les patients qui ne sont pas en réponse complète doivent recevoir une chimio-radiothérapie puis une chirurgie, mais ceux qui sont en réponse complète sont simplement surveillés. L’objectif principal est le taux de réponse complète à 12 mois après l’arrêt de l’immunothérapie, le taux de réponse pathologique complète après dostarlimab (associé ou non à la chimio-radiothérapie) en cas de chirurgie et le taux global de réponse avec le dostarlimab.
12 patients avaient au moins 6 mois de suivi. Le taux de réponse complète était de 100 %.
Aucun patient n’avait de récidive à l’imagerie, endoscopie ou biopsie avec un suivi allant de 6 à 25 mois. Aucun patient n’avait donc reçu de chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie. De plus la tolérance était excellente avec aucun effet secondaire de grade 3.
Les résultats ont été actualisés au cours de l’ASCO et il semble qu’ils soient similaires chez les 6 patients suivants inclus (avec cependant un suivi très court).
Il s’agit là de résultats préliminaires, avec un suivi relativement court, mais ils demeurent néanmoins extrêmement impressionnants. L’idée de réussir à guérir de leur cancer certains patients sélectionnés uniquement pas des traitements systémiques semble se rapprocher de plus en plus.
Pour ce qui est du cancer du rectum, il faudra attendre d’avoir les résultats de cette étude sur plus de patients et avec plus de recul, ainsi que des données comparatives par rapport au traitement standard. De plus, une vigilance quant aux effets secondaires à long terme de l’immunothérapie, que l’on ne connait pas encore, est à avoir.
ONCOLOGIE GYNÉCOLOGIQUE
Par Jeanne DUVAL
Pembrolizumab + lenvatinib dans le cancer de l’endomètre
Article commenté : Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. NEJM
Il n’existe pas de recommandation claire quant à la prise en charge des cancers de l’endomètre en situation avancée ou métastatique après échec de la chimiothérapie par sels de platine.
La KEYNOTE-775, essai de phase 3 contrôlé randomisé multicentrique, publié en février 2022, a évalué l’utilisation du Lenvatinib chez des patientes suivies pour un cancer de l’endomètre en phase avancée après échec d’au moins une ligne par sels de platine.
Les patientes étaient randomisées en 1:1 entre Lenvatinib (20 mg PO une fois par jour) + Pembrolizumab (200 mg IV toutes les 3 semaines) ou chimiothérapie (Doxorubicine 60 mg/m² IV toutes les 3 semaines ou Paclitaxel 80 mg/m² IV 3 semaines sur 4).
827 patientes ont été randomisées. La durée médiane de traitement était de 231 jours. La durée médiane de suivi était de 12.2 mois dans le bras Lenvatinib + Pembrolizumab et de 10.7 mois dans le bras chimiothérapie. Le bras Lenvatinib + Pembrolizumab a montré une supériorité statistiquement significative au niveau du critère de jugement principal composite, à savoir la survie sans progression (médiane 7.2 VS 3.8 mois, HR 0.56, p<0.001) et la survie globale (médiane 18.3 VS 11.4 mois, HR 0.62, p<0.001). Ces données ont également été étudiées dans la population pMMR (patients with mismatch repair-proficient), avec des résultats concordants : survie sans progression médiane de 6.6 VS 3.8 mois et survie globale médiane de 17.4 VS 12 mois.
Les résultats sur les critères de jugement secondaires étaient également encourageants : réponse objective de 31.9 % VS 14.7 %, réponse complète de 6.6 % VS 2.6 %, durée médiane de réponse de 14.4 VS 5.7 mois.
Le profil de sécurité du traitement a mis en évidence une survenue d’effets indésirables de grade 3 ou plus de 88.9 % dans le bras à l’étude (HTA 4.2 %) VS 72.7 % dans le bras contrôle (neutropénie fébrile 4.1 %), sans altération de la qualité de vie.
Une des limites de l’étude est la courte durée du suivi, ce qui peut sous-estimer la survenue de progression de la maladie.
L’essai Keynote-775 a montré l’efficacité d’une thérapie par Lenvatinib + Pembrolizumab chez des patientes suivies pour un cancer de l’endomètre en phase avancée après échec des sels de platine, qu’elles soient pMMR ou non. Certaines données sont cependant toujours à l’étude, les résultats restent à manier prudemment.
ONCOLOGIE ENDOCRINIENNE
Par Julie CHARTIER
Selumetinib dans le cancer de la thyroïde
Article commenté : « Selumetinib Plus Adjuvant Radioactive Iodine in Patients With High-Risk Diff erentiated Thyroid Cancer: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASTRA) ». JCO
Contexte
L’iode radioactif est un radionucléide thérapeutique utilisé en adjuvant après chirurgie dans la prise en charge des carcinomes différenciés de la thyroïde à risque intermédiaire ou haut risque de récidive. Des études rétrospectives ont permis d’identifier de potentiels critères prédictifs d’un haut risque de récidive : taille >4cm, stade T4, atteinte ganglionnaire (≥5 adénopathies ou 1 adénopathie ≥1cm). Parmi les carcinomes différenciés de la thyroïde, 70 % arborent des mutations engendrant une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. Les auteurs se sont ainsi interrogés sur l’intérêt d’un blocage de cette voie, notamment grâce au Selumetinib qui est un inhibiteur allostérique hautement sélectif de MEK (MEK1 et MEK2) à courte demi-vie.
Objectifs
Cet essai évalue l’impact de l’association Selumetinib + iode radioactif sur le taux de réponse complète (RC) à 18 mois chez les patients opérés d’un carcinome différencié de la thyroïde à haut risque de récidive par rapport à ceux traités par iode radioactif seul. Les critères secondaires comportent : le taux de RC clinique à 18 mois, le taux de RC clinique en cas de mutation BRAF ou NRAS, la tolérance et l’innocuité du traitement et les caractéristiques pharmacocinétiques du Selumetinib.
Méthode
Il s’agit d’un essai de phase III, en double aveugle, multicentrique (42 sites – 8 pays), randomisant 233 patients (sur 400 patients inclus) selon un ratio 2:1 : 155 patients dans le groupe Selumetinib (75mg pris de façon biquotidienne) et 78 patients dans le groupe placebo. Les patients inclus devaient être majeurs, présenter un carcinome différencié de la thyroïde histologiquement prouvé et avoir bénéficié d’une thyroïdectomie avec curage ganglionnaire. Etaient exclus les cancers anaplasiques, médullaires de la thyroïde ou les carcinomes à cellules de Hürthle ainsi que les patients présentant des anticorps antithyroglobuline.
Résultats
Dans la population en ITT, le taux de RC à 18 mois n’est pas significativement différent pour l’association Selumetinib-iode radioactif par rapport à l’iode radioactif seul (OR 1,07, IC 95% : [0,61 ; 1,87] p=0,8205). En s’intéressant au sous-groupe des patients présentant une bonne compliance au traitement, les résultats semblent en faveur de l’association Selumetinib-iode radioactif mais demeurent non significatifs (47 % groupe Selumetinib vs 38 % groupe placebo). Des résultats similaires non significatifs sont retrouvés quel que soit le statut mutationnel (BRAF, NRAS mutés ou sauvages) avec dans le sous-groupe des patients BRAF/NRAS mutés, 37 % de RC dans le groupe Selumetinib versus 41 % dans le groupe placebo (IC 95% : [0,42 ; 1,73] p=0,6549).
Effets indésirables
La proportion d’eff ets indésirables apparait augmentée dans le groupe avec Selumetinib comparée au groupe placebo (98 % vs 75 %) avec des effets indésirables essentiellement de grade 1 ou 2 mais également 16 % (25/154 patients) d’effets indésirables de grade ≥3 (dermatite acnéiforme, majoration des taux de créatinine phosphokinase).
Aucun décès attribué au traitement n’a été reporté dans les 2 groupes.
Discussion/Perspectives
Cette étude ne suggère pas de bénéfice à l’ajout du Selumetinib en supplément du traitement par iode radioactif sur le taux de réponse complète à 18 mois en adjuvant des carcinomes différenciés de la thyroïde à haut risque de récidive. Cette étude prospective objective néanmoins un taux de réponse complète à 18 mois de 38 % dans cette population avec l’utilisation d’iode radioactif seul en adjuvant. Elle confirme ainsi la pertinence des critères anatomopathologiques permettant d’identifier un sous-groupe à haut risque de récidive ainsi que la nécessité d’élargir l’arsenal thérapeutique en adjuvant dans cette indication.
Article paru dans la revue “Association pour l'Enseignement et la Recherche des Internes en Oncologie” / AERIO n°04
