Metformin improves pregnancy outcomes in non-PCOS women with insulin resistance and recurrent implantation failure before frozen embryo transfer
Liying Peng, Frontieres of Endocrinology, 10 décembre 2025
La fécondation in vitro avec transfert d'embryon (FIV-TE) permet aux couples infertiles de pouvoir concevoir. Cependant, 10 à 20 % des patientes présentent des échecs d'implantation à répétition (EIR), définis comme l'absence de grossesse malgré plusieurs tentatives de transferts d'embryons de bonne qualité. Les causes des EIR sont multiples et encore mal comprises, incluant des facteurs maternels, embryonnaires et métaboliques. Parmi ces facteurs, la résistance à l'insuline (IR) suscite un intérêt croissant, car elle peut perturber l'équilibre hormonal et affecter les résultats reproductifs, même chez les femmes sans syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Certaines interventions, comme les modifications du mode de vie ou le traitement par metformine, peuvent améliorer la sensibilité à l'insuline, mais leur efficacité reste controversée chez les patientes sans SOPK et avec SOPK.
Cette étude vise donc à évaluer l'impact de la résistance à l'insuline sur les résultats de grossesse chez les patientes sans SOPK souffrant d'échecs d'implantation à répétition et à déterminer si un traitement préalable par metformine pourrait améliorer ces résultats.
Matériels et méthodes
Il s'agit d'une étude de cohorte rétrospective, monocentrique, menée dans le service de médecine reproductive de la maternité de Shanghai, entre janvier 2019 et décembre 2023. Les patientes étaient incluses si elles avaient un diagnostic d'EIR posé et avaient bénéficié d'une glycémie à jeun et d'une insulinémie.
L'échec d'implantation récurrent (EIR) a été défini comme l'absence de grossesse clinique malgré le transfert d'embryons de bonne qualité dans les conditions suivantes : (1) trois cycles de transfert ou plus ; ou (2) au moins trois embryons transférés en deux cycles, avec au moins un blastocyste de haute qualité ou deux embryons au stade de clivage de haute qualité transférés à chaque cycle. La résistance à l'insuline (RI) a été diagnostiquée à l'aide du modèle d'évaluation de l'homéostasie pour la résistance à l'insuline (HOMA-IR), dont la valeur seuil était de 2,71. Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) a été diagnostiqué selon les critères de Rotterdam.
Les patientes étaient classées dans le groupe exposé à la metformine si elles avaient reçu 2 mois de prétraitement, les autres étant classées dans le groupe non exposé. La metformine était arrêtée dès la confirmation de la grossesse. La préparation endométriale et le transfert ont été réalisés selon des protocoles dépendant de la patiente et du praticien.
Le critère principal était le taux de naissances vivantes par cycle de transfert d'embryon congelé, tandis que les critères secondaires comprenaient les taux de grossesses biochimiques, de grossesses cliniques, d'implantation, de grossesses multiples et de fausses couches.
L'étude a évalué l'impact de la résistance à l'insuline et du prétraitement par metformine sur les issues de grossesse après transfert d'embryons congelés, avec ajustement sur les principaux facteurs de confusion.
Résultats
Au total, 1 859 cycles de transfert d'embryons congelés ont été analysés, dont 330 chez des patientes insulino-résistantes, parmi lesquelles 145 étaient exposées à la metformine.
Une différence significative était observée entre les groupes concernant la cause de l'infertilité, avec notamment une proportion plus importante d'infertilité d'origine masculine dans le groupe sans insulino-résistance.
En l'absence de metformine, l'insulino-résistance (IR) était associée à un taux de naissances vivantes significativement plus faible (10,34 % vs 20,94 %) et à un taux de fausse couche précoce plus élevé que chez les patientes sans IR (52,77 % vs 27,52 %), et restait un facteur indépendant de diminution du taux de naissances vivantes après ajustement, sans différence significative sur les autres issues de grossesse ou néonatales.
Chez les patientes avec IR, le prétraitement par metformine était associé à une amélioration significative du taux de grossesse clinique, du taux d'implantation et du taux de naissances vivantes (33,51 % vs 10,34 %), ainsi qu'à une réduction du taux de fausse couche précoce. Ces associations demeuraient significatives après ajustement sur les facteurs de confusion. En revanche, aucune différence significative n'était observée entre les groupes avec ou sans metformine concernant le taux de grossesse biochimique, le taux de grossesse extra-utérine ou le taux de fausse couche tardive. Aucun impact significatif n'a été observé sur les issues néonatales.
Discussion
Dans cette étude, l'insulino-résistance apparaît comme un facteur de risque de moins bons résultats reproductifs chez les patientes sans SOPK présentant des échecs d'implantation à répétition. En effet, en l'absence de traitement par metformine, les patientes présentant une insulino-résistance avaient un taux de naissances vivantes significativement plus faible (10,34 % vs 20,94 %) ainsi qu'un taux de fausses couches précoces plus élevé (52,77 % vs 27,52 %) que les patientes sans insulino-résistance. Après ajustement sur les principaux facteurs de confusion, l'insulino-résistance restait un facteur indépendant associé à une diminution du taux de naissances vivantes, suggérant un impact défavorable de l'IR sur les issues de grossesse dans cette population.
Par ailleurs, chez les patientes présentant une insulino-résistance, le prétraitement par metformine avant transfert d'embryons congelés était associé à une amélioration significative du taux de grossesse clinique, du taux d'implantation et du taux de naissances vivantes, ainsi qu'à une réduction du taux de fausses couches précoces. Ces résultats pourraient s'expliquer par une amélioration de la sensibilité à l'insuline et de la réceptivité endométriale. Ces associations restaient significatives après ajustement sur les facteurs de confusion et indépendamment du protocole de préparation endométriale.
Cependant, cette étude présente plusieurs limites, notamment son caractère rétrospectif, la taille relativement limitée de l'échantillon et l'absence de données concernant l'évolution de la glycémie et de l'insulinémie après traitement par metformine, l'absence de posologie de metformine précisée. L'exclusion des patientes de plus de 40 ans constitue également une limite potentielle, l'âge étant un facteur fréquemment associé à l'insulino-résistance, notamment dans le cadre du syndrome métabolique dont la prévalence augmente avec l'âge.
Par ailleurs, le seuil du score HOMA-IR utilisé dans l'étude (2,7) est relativement élevé comparativement à celui retenu dans de nombreuses études, souvent situé autour de 2,1, ce qui pourrait avoir influencé la classification des patientes insulino- résistantes.
Des études prospectives, randomisées et incluant des cohortes plus larges seront nécessaires afin de confirmer ces résultats et de mieux préciser l'impact réel de la metformine chez les patientes présentant des échecs d'implantation répétés associés à une insulino-résistance.
Conclusion
Cette étude montre que la résistance à l'insuline compromet les issues de grossesse chez les patientes non-SOPK présentant des échecs d'implantation à répétition, tandis que le prétraitement par metformine avant transfert d'embryons congelés améliore significativement les résultats. La prise en charge de l'IR apparaît donc essentielle pour optimiser les stratégies de FIV/ICSI chez ces patientes. Des études prospectives plus larges sont nécessaires pour confirmer ces bénéfices et définir la posologie et la durée optimales du traitement.
Take Home Messages
Chez les femmes sans SOPK mais avec une insulino-résistance et des antécédents d'échecs d'implantation, la résistance à l'insuline semble liée à de moins bons résultats de grossesse et à un taux de fausses couches précoces plus important.
Chez ces patientes, un prétraitement par metformine avant transfert d'embryons congelés semble améliorer significativement l'implantation, le taux de grossesses et les naissances vivantes.
Des études prospectives plus larges sont nécessaires pour confirmer les bénéfices de ce prétraitement ainsi que pour définir sa posologie et durée optimales.
Références
1. Liying Peng et al. Metformin improves pregnancy outcomes in non-PCOS women with insulin resistance and recurrent implantation failure before frozen embryo transfer. Frontiers in Endocrinology. (2025). 16:1671899. DOI 10.3389/fendo. 2025.1671899.
2. Coughlan C, et al. Recurrent implantation failure : definition and management. Reprod BioMed Online. (2014). 28:14–38. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.08.011.
3. Cimadomo D, Craciunas L, Vermeulen N, Vomstein K, Toth B. Definition, diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure: an international survey of clinicians and embryologists. Hum Reprod. (2021) 36:305–17. DOI: 10.1093/ humrep/deaa317.
4. Biernacka-Bartnik A, Kocełak P, Owczarek AJ, Choręza PS, Markuszewski L, Madej P, Puzianowska-Kuźnicka M, Chudek J, Olszanecka-Glinianowicz M. The cut-off value for HOMA-IR discriminating the insulin resistance based on the SHBG level in women with polycystic ovary syndrome. Front Med (Lausanne). 2023 Mar 10;10:1100547. doi: 10.3389/fmed.2023.1100547. PMID: 36968815; PMCID: PMC10037532.
Manon MILLEMANN
Interne en
Gynécologie Médicale
5ème semestre
Nancy
Dr Constance DENIS
Cheffe de clinique assistante
en gynécologie médicale
Nancy
