Reproductive outcomes after letrozole stimulated versus artificial frozen-thawed embryo transfer cycles in women with PCOS and/or oligoanovulation : a systematic review and meta-analysis
Søderhamn Bülow, paru dans Human Reprodution Update en septembre 2025
L'augmentation du nombre de transferts d'embryons congelés (TEC), expliquée par l'amélioration des techniques de culture et de vitrification embryonnaire, soulève légitimement la question de la préparation endométriale. À ce jour, plusieurs alternatives sont utilisées : cycle naturel, avec ou sans déclenchement de l'ovulation par hCG chez les femmes normo-ovulantes ; cycles stimulés par gonadotrophines ou par letrozole ; et cycles artificiels, classiquement utilisés chez les patientes en insuffisance ovarienne prématurée, mais également chez certaines femmes oligo-anovulantes difficilement stimulables ou, à des fins organisationnelles.
Par ailleurs, un nombre croissant de données suggère le rôle bénéfique d'un corps jaune fonctionnel, notamment en raison de la sécrétion de facteurs autres que la progestérone, tel que la relaxine, participant à l'adaptation vasculaire et à la placentation1. Ces observations ont progressivement conduit à délaisser les protocoles reposant sur un traitement hormonal substitutif (consistant en l'administration exogène d'estradiol et de progestérone) et à la recherche d'alternatives physiologiquement plus proches du cycle spontané.
Le létrozole (LTZ), inhibiteur de l'aromatase largement utilisé pour corriger la dysovulation, pourrait ainsi améliorer les résultats reproductifs et les issues obstétricales par rapport aux cycles artificiels. L'objectif de cette étude est de comparer ces différentes stratégies de préparation endométriale en termes de résultats reproductifs, obstétricaux et néonataux avant un TEC chez les patientes SOPK et/ou oligo-anovulantes.
Matériels et méthodes
Cette revue systématique a été réalisée conformément aux recommandations PRISMA. Une recherche bibliographique exhaustive étendue jusqu'en Janvier 2024 a été menée dans les bases de données MEDLINE, Embase, Cochrane Library et ClinicalTrials.gov.
Les études éligibles incluaient les essais randomisés contrôlés et les études observationnelles comparant des cycles de TEC avec stimulation au LTZ (avec ou sans gonadotrophines associées) à des cycles de TEC en traitement hormonal substitutif chez des femmes SOPK et/ou oligo-anovulantes.
Le critère de jugement principal était le taux de naissances vivantes. Les critères secondaires comprenaient les taux de grossesse clinique et/ou évolutive, de fausses couches, les complications obstétricales (hypertension gravidique, diabète gestationnel) et les issues néonatales (poids de naissance, petit ou grand poids pour l'âge gestationnel, malformations congénitales).
L'extraction des données et l'évaluation du risque de biais ont été réalisées indépendamment par deux auteurs.
Résultats
Dix-sept études ont été incluses dans l'analyse finale, comprenant quinze études observationnelles et deux essais randomisés contrôlés, soit plus de 25 000 cycles de TEC. Parmi ceux-ci, 8 307 cycles étaient préparés par stimulation au LTZ et 16 940 par cycle artificiel chez des patientes SOPK et/ou oligo-anovulantes.
La méta-analyse a montré une augmentation statistiquement significative du taux de naissance vivante en faveur des cycles stimulés par LTZ par rapport aux cycles artificiels (OR = 1,37), correspondant à une augmentation absolue d'environ 8 %. Toutefois, le seul essai randomisé2 rapportant ce critère ne retrouvait pas de différence significative entre les deux stratégies de préparation endométriale.
Le risque de fausse couche était significativement réduit dans le groupe LTZ (OR = 0,63), bien que l'hétérogénéité entre les études soit élevée. Concernant les complications obstétricales, les cycles stimulés par LTZ étaient associés à une diminution du risque d'hypertension gravidique ainsi qu'à une réduction du risque de macrosomie. Aucune différence significative n'a été observée pour le diabète gestationnel, le risque de petit poids pour l'âge gestationnel ou les malformations congénitales.
La certitude globale des preuves a été jugée faible à très faible pour l'ensemble des critères analysés, principalement en raison de la nature observationnelle des études et du risque de biais résiduel.
Discussion
Cette revue systématique suggère que la préparation endométriale d'un TEC par stimulation au LTZ pourrait être associée à des bénéfices concernant les taux de naissance vivante ainsi qu'à une réduction des risques obstétricaux chez les femmes atteintes de SOPK et/ou d'oligo-anovulation en comparaison à une préparation endométriale par un traitement hormonal substitutif. L'augmentation du taux de naissance vivante et la diminution du risque d'hypertension gravidique observées pourraient s'expliquer par la présence d'un corps jaune fonctionnel, permettant une sécrétion plus physiologique de progestérone ainsi que de facteurs vasoactifs impliqués dans les processus d'implantation embryonnaire et de placentation. Dans cette perspective, il apparaît essentiel de comparer les cycles stimulés par le LTZ à ceux stimulés par les gonadotrophines, dans lesquels la présence d'un corps jaune est également assurée, afin de mieux caractériser l'impact spécifique du LTZ, notamment son potentiel effet anti-oestrogénique sur la réceptivité endométriale.
Néanmoins, l'interprétation de ces données doit rester prudente : elles proviennent d'études observationnelles, exposées à des biais de sélection et de confusion. De plus, celles issues d'essais randomisés ne confirment pas systématiquement l'avantage observé dans les analyses globales. Par ailleurs, les protocoles de stimulation par LTZ présentaient une hétérogénéité notable, certains cycles associant le LTZ aux gonadotrophines tandis que d'autres reposaient sur le LTZ seul. De plus, les modalités de soutien de phase lutéale variaient d'une étude à l'autre, tant en termes de schéma que de durée, cette dernière étant fréquemment insuffisamment détaillée. Enfin, plusieurs travaux n'ont pas ajusté leurs analyses sur des paramètres essentiels tels que la qualité embryonnaire ou le nombre d'embryons transférés, limitant ainsi la portée interprétative des résultats observés.
Ces éléments soulignent la nécessité d'essais randomisés de grande ampleur, spécifiquement conçus pour cette population, afin de mieux définir la place du LTZ dans la préparation endométriale des cycles de TEC.
Conclusion
Chez les femmes atteintes de SOPK et/ou d'oligo-anovulation, la préparation endométriale des cycles de TEC par stimulation au LTZ apparaît associée à une amélioration modeste du taux de naissances vivantes et à une réduction du taux de fausses couches ainsi que de certaines complications obstétricales par rapport aux cycles artificiels. Toutefois, la faible certitude des preuves actuelles ne permet pas d'établir des recommandations définitives. En pratique clinique, le LTZ constitue une alternative pertinente aux cycles artificiels, en attendant la confirmation de ces résultats par des essais randomisés de grande ampleur.
Take Home Messages
Chez les femmes SOPK et/ou oligo-anovulantes, les TEC en cycles stimulés par letrozole apparaissent associés à une amélioration modeste du taux de naissances vivantes par rapport aux cycles artificiels, bien que le niveau de preuve reste faible.
La présence d'un corps jaune fonctionnel dans les cycles stimulés par letrozole pourrait jouer un rôle déterminant dans l'amélioration de certains paramètres obstétricaux, notamment la réduction du risque vasculo-placentaire, soulignant les limites physiologiques des cycles artificiels.
Références
1. Von Versen-Höynck F, Schaub AM, Chi YY, Chiu KH, Liu J, Lingis M, et al. Increased Preeclampsia Risk and Reduced Aortic Compliance With In Vitro Fertilization Cycles in the Absence of a Corpus Luteum. Hypertension. mars 2019;73(3):640‑9.
2. Yuan Y, Chang Q, Wen Y, Gao J, Huang S, Xu Y, et al. Letrozole During Frozen Embryo Transfer in Women With Polycystic Ovarian Syndrome: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 1 nov 2023;142(5):1087‑95.
Alison DIAS
Interne en
Gynécologie Médicale
7ème semestre
Lille
Dr Alice LECACHEUR
Praticien hospitalier
CHU de Caen
