Oral contraceptives with progestogens desogestrel or levonorgestrel and risk of intracranial meningioma: national case-control study
N. Roland et al, BMJ, publié en juin 2025
Le ménigionme, bien que majoritairement bénin, peut entraîner des atteintes neurologiques selon sa localisation et nécessiter une intervention chirurgicale. Parmi ses facteurs de risque connus figurent le sexe féminin, l'âge, l'antécédent d'irradiation, l'obésité et l'ethnie. Plus récemment, certains progestatifs ont aussi été identifiés comme étant à risque de méningiome, par ordre décroissant : acétate de cyprotérone (Androcur), acétate de médroxy-progestérone (Depo-Provera), acétate de nomégestrol (Lutényl), acétate de chlormadinone (Lutéran), médrogestone (Colprone) et promégestone (Surgestone). Les méningiomes liés aux progestatifs sont connus pour diminuer de volume après l'arrêt du traitement, d'où l'importance d'identifier un lien avec la contraception pour prévenir l'augmentation du méningiome et éviter la chirurgie.
Le désogestrel et le lévonorgestrel sont des progestatifs dérivés de la testostérone utilisés dans la contraception orale, seuls ou en association aux oestrogènes. En France, les pilules combinées remboursées sont à base de lévonorgestrel, tandis que les pilules micro-progestatives les plus vendues sont à base de désogestrel (Optimizette, Cérazette). Le lévonorgestrel seul est quant à lui moins prescrit du fait de sa moindre tolérance à l'oubli (ex : Microval).
Ces contraceptifs oraux n'ont jusqu'à présent pas montré d'association avec le méningiome mais les études existantes ne mesurent pas le risque en fonction du type de progestatif ni de la durée d'utilisation. Cet article s'intéresse spécifiquement au risque du désogestrel et lévonorgestrel seul ou combiné chez des patientes opérées pour méningiome.
Matériels et méthodes
Cette étude cas-témoins a utilisé le Système National des Données de Santé françaises.
Les cas incluent des femmes de tout âge ayant bénéficié d'une chirurgie pour méningiome en France entre le 1er janvier 2020 et le 31 décembre 2023. Sont exclues les femmes ayant débuté une grossesse dans les 3 ans avant la chirurgie, étant donné la forte exposition endogène à la progestérone pouvant biaiser les résultats. Pour chaque cas, dix témoins sont appariés par année de naissance et département de résidence.
Les contraceptifs étudiés sont Désogestrel 75μg, Lévonorgestrel 30μg et Lévonorgestrel 50,100 ou 150μg associé aux oestrogènes. L'exposition est qualifiée d'actuelle pour au moins une délivrance dans l'année avant la date index, puis elle est classée en « court terme » (prise limitée à l'année précédant la date index) ou « prolongée » (prise continue sur plusieurs années). L'existence d'une prise de macroprogestatifs à risque connu au cours des six années précédentes est également recensée.
L'association au méningiome a été évaluée par des Odds Ratio (OR), calculés par un modèle de régression logistique avec un intervalle de confiance de 95 %.
Résultats
Au total, 8391 cas sont inclus pour 93 910 témoins. Leurs caractéristiques semblent comparables, notamment concernant les autres facteurs de risque de méningiome, et leur âge moyen est de 59.7 ans.
Dans cette étude, l'usage actuel de désogestrel 75 μg est associé à un surrisque de méningiome (OR 1,25 ; IC95 % 1,10–1,42), porté par l'usage prolongé (OR 1,32 ; 1,14–1,53) alors qu'aucun excès n'est retrouvé pour l'usage court (OR 1,02 ; 0,77–1,34). En particulier, l'association est plus forte après 5 ans d'utilisation (OR 1,70 ; 1,39-2,08), chez les patientes âgées de plus de 45 ans (OR 1,42 ; 1,20-1,69) et dans les cas de méningiomes de la base du crâne antérieure ou à localisations multiples. Par effet synergique, le risque lié au désogestrel est également majoré chez les patientes ayant déjà utilisé un macro-progestatif à risque dans les six dernières années (OR 3,30 ; 2,64-4,11). En revanche, dans une analyse supplémentaire on ne retrouve pas de risque significatif si le désogestrel a été arrêté depuis plus d'un an avant le diagnostic.
Enfin, les auteurs estiment qu'environ 0,7 % des cas de méningiome opérés sont attribuables à l'usage de désogestrel. Ce risque se traduit par un cas de méningiome opéré pour 67 287 femmes exposées au désogestrel quelle que soit la durée et un cas sur 17 331 femmes exposées pour une durée supérieure à 5 ans. À titre comparatif, l'acétate de cyprotérone représente un cas de méningiome opéré pour 518 patientes exposées, et un pour 40 après 5 ans d'utilisation.
En revanche, aucun surrisque significatif de méningiome n'est mis en évidence pour le lévonorgestrel seul (OR 1,44 ; 0,87– 2,40) ni pour les associations oestro-progestatives à base de lévonorgestrel (OR 0,92 ; 0,77–1,09), quelle que soit la durée d'utilisation. Chez les patientes âgées de plus de 45 ans, l'utilisation prolongée de pilules combinées à base de lévonorgestrel pourrait augmenter ce risque.
Les résultats restent inchangés après ajustement pour l'obésité et l'endométriose. Enfin, la neurofibromatose de type 2 utilisée comme contrôle positif augmente bien le risque de méningiome et le DIU au cuivre utilisé comme contrôle négatif ne montre pas de surrisque.
Discussion
Cette étude se distingue par sa grande taille d'échantillon et son caractère national, utilisant des données de soins réels. Cependant, elle n'évalue pas l'usage de certains contraceptifs non remboursés (dienogest, drospirénone) ainsi que les méningiomes non opérés pris en charge autrement (radiothérapie, surveillance).
Les résultats montrent une augmentation du risque de méningiome chez les femmes ayant utilisé du désogestrel 75 μg de façon continue pendant plus de 5 ans. Le fait que les méningiomes se situent plus souvent au niveau antérieur ou moyen de la base du crâne (localisation typique des tumeurs liées aux hormones) et l'effet dose-dépendant, renforcent la plausibilité d'un lien causal. Cette association demeure d'une amplitude relativement modeste, surtout comparée à celle déjà décrite pour d'autres progestatifs, tel que l'acétate de cyprotérone. Les auteurs considèrent qu'une surveillance par IRM cérébrale ne serait pas appropriée pour le désogestrel mais suggèrent de discuter la balance bénéfice-risque chez les femmes de plus de 45 ans et celles qui ont précédemment utilisé un autre progestatif à risque connu. Devant une balance défavorable ou une suspicion de méningiome, le changement de contraceptif est conseillé et l'étude donne des arguments rassurants pour une diminution du risque après interruption du traitement.
Aucun surrisque de méningiome n'est retrouvé pour le lévonorgestrel seul, même si la puissance est moindre due à un nombre plus faible d'utilisatrices. La suspicion de risque de la pilule combinée chez les patientes de plus de 45 ans est faible car les critères de causalité ne sont pas réunis et il ne s'agit pas d'une population cible de la COP.
Concernant l'implant contraceptif à base d'étonogestrel (Nexplanon), une vigilance est nécessaire car l'étonogestrel est un dérivé actif du désogestrel. À l'inverse, le DIU au Lévonorgestrel semble être une proposition rassurante.
Conclusion
L'étude met en évidence une légère augmentation du risque de méningiome chez les utilisatrices de désogestrel 75 μg, qui représente un cas de méningiome opéré pour 67 300 femmes exposées. En pratique, ces résultats ne justifient pas la réalisation d'IRM systématique, mais plaident pour une prescription prudente, une vigilance vis-à-vis de tout symptôme neurologique et une réévaluation régulière de cette contraception progestative. En revanche, aucun risque accru n'est démontré pour le lévonorgestrel, seul ou combiné aux oestrogènes. Des études supplémentaires sont nécessaires pour rechercher le risque associé aux autres progestatifs et pilules combinées.
Take Home Messages
- Précautions de prescription pour le désogestrel : supérieure à 45 ans, durée supérieure à 5 ans ou prise antérieure de macro-progestatif, avec un surrisque qui reste très faible.
- Pas d'IRM cérébrale systématique mais surveillance clinique : l'article n'étudie que les méningiomes opérés ce qui sous-estime le risque global.
- Réassurance pour le lévonorgestrel seul ou combiné, mais prudence concernant l'implant et les nouveaux progestatifs non étudiés.
Références
1. Roland N, Neumann A, Hoisnard L, et al. Use of progestogens and the risk of intracranial meningioma: national case-control study. BMJ.
2. Gil M, Oliva B, Timoner J, Maciá MA, Bryant V, de Abajo FJ. Risk of meningioma among users of high doses of cyproterone acetate as compared with the general population: evidence from a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol.
Matilde ZOLZETTI
Interne en Gynécologie
Médicale, 5ème semestre
Paris
Dr Solenne GRICOURT
Praticienne Hospitalière,
Service d'AMP, Hôpital Bichat
Paris
