Avec 5 ans de recul, l’étude Zuma-1 conforte le bénéfice d’AXI-CEL dans les DLBCL réfractaires

Five-year follow-up of ZUMA-1 supports the curative potential of axicabtagene ciloleucel in refractory B-cell lymphoma.

Neelapu SS, Jacobson CA, Ghobadi A, et al. Five-year follow-up of ZUMA-1 supports the curative potential of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma. Blood. 2023;141(19):2307-2315.

Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), a été approuvé initialement pour les lymphomes B diffus à grandes cellules en rechute/réfractaire (DLBCL R/R) après ≥2 lignes de traitement (actuellement en accès précoce dès la 2ème ligne sous certaines conditions), sur la base de l’étude princeps ZUMA-1. L’efficacité, la survie, la sécurité et la durabilité de la réponse d’Axi-cel chez des patients atteints de DLBCL R/R dans le cadre de la phase 2 de ZUMA-1 après 5 ans de suivi, ont été rapportées dans cet article.

Le taux de réponse globale évalué par l’investigateur était de 83 % (n = 84 ; IC à 95 %, 74-90) et le taux de réponse complète de 58 % (n = 59). Avec un suivi médian de 63,1 mois (intervalle : 58,9-68,4), la durée de réponse était en médiane de 60 mois. La survie globale médiane chez les patients traités était de 25,8 mois (IC 95 %, 12,8-NE). Le taux de survie globale à 5 ans était de 42,6 % (IC 95 %, 32,8-51,9 ; figure 2) et de 64 % chez ceux ayant obtenu une rémission complète (RC).

Figure 2 : Survie globale (OS) en fonction du temps (mois)

Des syndromes de relargage cytokiniques (SRC) sont survenus chez 94 patients (93 %), avec des cas de grade ≥3 chez 11 patients (11 %). Des événements neurologiques sont survenus chez 65 patients (64 %), avec des événements de grade ≥3 chez 30 patients (30 %). Aucun nouveau signal de sécurité ni aucune tumeur maligne secondaire n’ont été signalés chez les patients traités par Axi-cel.

Parmi tous les patients ayant reçu un traitement, 59 (58 %) sont décédés (tableau 1), principalement en raison de la progression de la maladie (n = 45). La plupart des décès sont survenus au cours de la première année suivant la perfusion (n = 40). 4 patients participant à l’étude sont décédés en raison d’un effet indésirable (dont 2 estimés comme reliés à Axi-cel par l’investigateur).

n (%) N = 101             Total Année 1 Année 2 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année >5 Patients décédés 59 (58) 40 (40) 10 (10) 4 (4) 3 (3) 1 (1) 1 (1) Cause principale du décès               Maladie évolutive 45 (45) 32 (32) 9 (9) 3 (3) 0 1 (1) 0 Effets indésirables† 4 (4) 3 (3) 1 (1) 0 0 0 0 Malignité secondaire 1 (1) 0 0 0 0 0 1 (1) Autres‡ 9 (9) 5 (5) 0 1 (1) 3 (3) 0 0

†Deux événements n’avaient pas de relation causale (septicémie et embolie pulmonaire), et 2 événements étaient liés à l’axi-cel (lésion cérébrale due à un arrêt cardiaque et syndrome d’activation macrophagique).

‡ Les événements comprenaient une infection (n = 3), un arrêt cardiaque (n = 2), une nocardiose pulmonaire (n = 1), une septicémie (n = 1), des complications d’une allogreffe pour un SMD lié à un traitement antérieur non lié à axi-cel (n = 1) et inconnu (n = 1).

Tableau 1 : Nombres et étiologies des décès par année post-injection

Cette analyse actualisée à 5 ans de la cohorte de phase 2 de ZUMA-1 démontre le maintien de la durabilité de la réponse et de la survie à long terme chez les patients atteints de DLBCL réfractaire, sans nouveaux signaux de sécurité.

Le profil de sécurité d’Axi-cel était similaire aux rapports précédents, et aucun événement grave lié à Axi-cel n’a été observé au-delà de l’analyse à 2 ans. Le profil pharmacocinétique d’Axi-cel suggère, comme les données initiales, que la réponse à 5 ans semble associée à une expansion précoce des cellules CAR T (figure 3).

Figure 3 : Le taux de CAR-T circulants comme corrélé à la réponse obtenue

Ces rémissions durables à long terme apportées par les CAR-T cells dans les DLBCL R/R suggèrent que la thérapie est curative pour un sous-ensemble de patients, en particulier ceux qui obtiennent une RC comme meilleure réponse.

La place des CAR-T pour les lymphomes agressifs remonte à présent progressivement les lignes de traitement, puisque l’étude randomisée de phase 3 ZUMA-7 a démontré la supériorité d’Axi-cel par rapport au traitement standard (figure 4) en deuxième ligne avec une toxicité tolérable (13). Les taux de RC sont plus élevés en deuxième ligne par rapport à la troisième ligne (78 % contre 58 %), ce qui doit inciter à traiter les patients dans le cadre de l’accès précoce dès la 2ème ligne (sous réserve d’une maladie réfractaire ou en rechute dans les 12 mois) sans attendre la 2ème rechute. La place d’Axi-cel en 1ère ligne chez les patients de haut risque est en cours d’évaluation dans l’essai randomisé contrôlé ZUMA-23.

Figure 4 : Bénéfice en termes de survie globale dans ZUMA-7

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