Top des articles 2022-2023 - Résultats de l’étude Fast-Tb

Publié le 12 Jul 2023 à 16:04
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Peut-on interrompre précocement l’Ethambutol dans les tuberculoses pulmonaires Bacillifères en France ?

De Castro, N., et al. Treatment with a three-drug regimen for pulmonary tuberculosis based on rapid molecular detection of isoniazid resistance: A noninferiority randomized trial (FAST-TB). Open Forum Infect Dis 2022;9:ofac35.

L’éthambutol (EMB) est un antituberculeux bactériostatique dont l’efficacité démontrée sur des cultures de bacilles répliquants au début des années 1960 [1] lui vaut, depuis lors, une place toute particulière dans la stratégie de prise en charge des patients atteints de tuberculose-maladie (TM). En effet, les recommandations françaises actuellement en vigueur préconisent l’initiation d’une quadrithérapie pour une durée de deux mois associant l’isoniazide (INH), la rifampicine (RMP), le pyrazinamide (PZA) et l’EMB, suivie d’une bithérapie incluant l’INH et la RMP pour une durée de quatre mois [2]. L’EMB est notamment utilisé afin de prévenir la survenue de résistance à la RMP en cas de monorésistance à l’INH lorsque celle-ci dépasse environ 5 % [3] : si l’antibiogramme obtenu à partir des cultures mycobactériologiques indique que la souche est sensible à tous les antituberculeux de première ligne suscités, il peut être envisagé, dans certains cas, d’interrompre alors l’EMB.

En 2020, en France, la proportion de monorésistance primaire à l’INH et à la RMP parmi quelques 5000 nouveaux cas annuels de TM s’élevait respectivement à 6,5 % et < 0,5 % [4]. Depuis quelques années, des tests génotypiques ont été développés afin d’obtenir un diagnostic moléculaire rapide de la TM et de la résistance éventuelle des bacilles à l’INH et à la RMP [5, 6]. Cependant, le fait d’arrêter rapidement l’EMB sur la base des résultats de ces tests génotypiques n’avait, jusqu’à présent, pas fait l’objet d’une réelle évaluation clinique.

FAST-TB est une étude française de phase 4, multicentrique, ouverte, randomisée dont l’objectif principal était d’évaluer la non-infériorité d’une stratégie visant à interrompre l’EMB en se basant sur la détection rapide des gènes de résistance à l’INH et la RMP par comparaison à une décision portant sur l’antibiogramme obtenu classiquement à partir des cultures.

MÉTHODES

Les patients inclus devaient être âgés de 18 à 85 ans avec une suspicion de TM et la présence de BAAR sur l’examen direct des prélèvements (BK crachats, aspiration trachéo bronchique ou LBA, tubage gastrique). Ils étaient exclus en cas d’antécédent de TM traitée, de grossesse ou d’allaitement, d’absence de droit à une prise en charge par l’Assurance Maladie, de traitement antituberculeux débuté plus de 3 jours avant l’inclusion ou de résultats des cultures disponibles avant l’enrôlement. Après inclusion, la randomisation s’effectuait en 1:1 dans le groupe “PCR” (stratégie basée sur le résultat du test Genotype MTBDR plus version 2.0) ou le groupe “stratégie conventionnelle” (C), stratifiée selon le centre (32 au total) et le statut VIH. Dans le groupe PCR, le test était réalisé dans les 7 jours suivant l’introduction du traitement antituberculeux : en cas d’absence de détection de gène de résistance à l’INH ou à la RMP, l’EMB était interrompu.

Le critère de jugement principal portait sur la proportion de patients considérés en succès thérapeutique bactériologique (négativation de l’examen direct ou des cultures à deux reprises dont une fois dans le dernier mois de traitement chez des patients avec une TM confirmée microbiologiquement) ou clinique (absence de négativation des prélèvements mais amélioration clinique et traitement conduit jusqu’à son terme) à la fi n du traitement antituberculeux ou, au plus tard, au 12èmemois suivant leur inclusion.198 patients étaient requis dans chaque groupe afin d’atteindre une puissance de 80 % (risque alpha de 5 %) : l’analyse en intention de traiter (ITT) se faisait avec une marge de non-infériorité de 10 %.

RÉSULTATS

Entre juillet 2014 et janvier 2018, et malgré une extension de la durée initialement prévue pour cette étude, 203 patients ont été inclus dans l’analyse en ITT, soit seulement un peu plus de la moitié des 396 attendus : 99 dans le groupe “C” et 104 dans le groupe “PCR”. Ce défaut de recrutement reposait en grande partie sur l’absence de protection sociale, des refus de participation et des antécédents de TM traitées.

Les caractéristiques des patients étaient sensiblement identiques entre les deux groupes, avec une nette prédominance masculine (73 %), un âge moyen de 37 ans et une majorité de patients originaires d’Afrique sub-Saharienne (51,7 %). Parmi les principales comorbidités rapportées, notons le diabète (11 %) et les co-infections avec le VHB (6 %) et le VIH (5 %). L’ensemble de la population présentait une TM au moins de localisation pulmonaire avec mise en évidence de cavernes dans 65 % des cas (59 % dans le groupe “C” et 71 % dans le groupe “PCR”).

Dans l’analyse en ITT, la non-infériorité a été atteinte avec une différence de 0,8 % [-7,9-9,6] soit un succès thérapeutique de 82,8 % [75,4-90,3] dans le groupe “C” et de 83,7 % [76,6-90,3] dans le groupe “PCR”. Il convient néanmoins de garder en tête le manque de puissance de cette étude avec un nombre de patients inclus égal à 51 % du NSN. Il est également important de remarquer que le nombre de patients dont les issues de traitement n’ont pu être objectivées était très important dans cette étude (14 dans chaque groupe, soit 14 % de la population de l’étude).La durée médiane d’utilisation de l’EMB se révélait, sans surprise, plus courte dans le groupe “PCR” : 5 jours (IQR : 1-10) versus 61 jours (IQR : 33-70) dans le groupe “C”. Concernant l’analyse des antibiogrammes des 188 souches de Mycobacterium tuber-culosis identifiées, on dénombrait un taux de résistance de 4 % à l’INH, 0,5 % à la RMP et 1,5 % à l’EMB, soit, pour l’INH, une résistance un peu inférieure à celle publiée dans le dernier rapport du CNR-MyRMA.

CONCLUSION

Malgré le manque de puissance inhérent au défaut de recrutement dont cette étude a souffert, il semblerait qu’une interruption de l’EMB dans les premiers jours suivant l’introduction du traitement antituberculeux chez des patients bacillifères, sur la base d’un test de diagnostic moléculaire rapide objectivant l’absence de détection de gènes de résistance à l’INH et la RMP, n’affecterait pas la proportion de succès thérapeutique. En outre, cela permettrait de diminuer le nombre de comprimés pris quotidiennement par ces patients, l’EMB n’étant pas compris dans les différentes formes combinées distribuées sur le marché français, contrairement à ce qui existe dans la plupart des pays du monde, et ainsi de favoriser l’adhésion au traitement.

Il paraît cependant difficile de conclure sur une éventuelle diminution de la toxicité liée à l’EMB étant donné l’exclusion des patients les plus à risque (insuffisance rénale chronique, âge > 85 ans). Par ailleurs, il convient de souligner que le principal écueil du test MTBDRplus réside dans le fait qu’il nécessite une positivité de l’examen direct. A contrario, d’autres tests (exemple : Xpert MTB/RIF et Xpert MTB/XDR) sont réalisables sur examen direct négatif.

Toutefois, ces résultats représentent une piste de réflexion intéressante au sein d’une population sélectionnée et méritent probablement que de nouvelles investigations soient réalisées en ce sens. Prochainement, une étude nationale devrait tester l’implémentation du test Deeplex en pratique courante de laboratoire (détection de 19 gènes de résistance à 13 antituberculeux de première et seconde lignes par Next-generation sequencing sur examen direct positif ).

BIBLIOGRAPHIE

  1. Forbes M., et al. Mode of action of ethambutol. J Bacteriol 1962;84:1099-1103.
  2. Santé Publique France. Prévention et prise en charge de la tuberculose en France. Synthèse et recommandations du groupe de travail du Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France (2002-2003). Rev Mal Respir 2003;20:7S1-7S106.
  3. Tuberculosis Research Centre. A controlled clinical trial of oral short-course regimens in the treatment of sputum-positive pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 1997;1:509-517.
  4. CNR des Mycobactéries et de la Résistance des Mycobactéries aux Antituberculeux (CNR-MyRMA). Rapport d’activité 2021 (extrait de la demande de renouvellement 2023-2027). https://cnrmyrma.fr/wp-content/uploads/2022/12/CNR-MyRMA_rapport_2021_web.pdf
  5. Ok V., et al. Rapid molecular diagnosis of tuberculosis and its resistance to rifampicin and isoniazid with automated MDR/MTB ELITe MGB® Antibiotics 2021;10:797.
  6. Ling D. I., et al. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: A meta-analysis. Eur Respir J 2008;32:1165-1174.


Valentin MANDIN
Interne
CHU de Nantes

Relecture
Pr François-Xavier BLANC
CHU de Nantes

Article paru dans la revue « Du Jeune Pneumologue » /AJP02 N°02

 

 

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