Revue de presse - ESMO 2023

L’équipe de la revue de presse se réunit une fois par mois. Chaque membre se voit attribuer une revue et y sélectionne un article de son choix, qu’il a trouvé important, original, novateur… La revue de presse n’a pas vocation à être exhaustive mais plutôt à faire découvrir des articles et à amener discussion et réflexion. Bonne découverte !

Actualités ESMO 2023  par Alix CELARIER
Interne d’oncologie médicale 

Article analysé : Van der Heij den MS, et al. Nivolumab plus gemcitabine-cisplatin versus gemcitabine-cisplatin alone for previously untreated unresectable or metastatic urothelial carcinoma: results from the phase 3 CheckMate 901 trial.

ESMO Congress 2023, publié dans le NEJM le jour de la session présidentielle.

Malgré les avancées récentes, les carcinomes urothéliaux à un stade avancé restent souvent incurables avec approximativement 35  % de survie à 5  ans. Les chimiothérapies à base de sels de Platine (en particulier le Cisplatine) sont historiquement le standard dans le traitement de première ligne des patients avec un carcinome urothélial avancé (non résécable ou métastatique).

Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont transformé considérablement la prise en charge de nombreux cancers et ont déjà leur place dans la prise en charge des patients avec des carcinomes urothéliaux à un stade avancé. Actuellement c’est l’avelumab (anti PD-L1) qui est utilisé en traitement d’entretien des carcinomes urothéliaux avancés, après une première ligne de chimiothérapie à base de platine. Selon les recommandations de l’ESMO 2021, non encore valables au moment de l’essai CheckMate901, l’Atézolizumab ou le Pembrolizumab est une option de première ligne pour les patients inéligibles au Cisplatine en première ligne. Le Pembrolizumab est aujourd’hui selon ces mêmes recommandations la deuxième ligne de traitement pour les carcinomes urothéliaux avancés ou métastatiques. Mais pour l’instant aucune première ligne de traitement avec une association inhibiteur de checkpoint et chimiothérapie à base de Platine n’a démontré un gain en survie chez les patients avec des carcinomes urothéliaux avancés.

L’étude CheckMate901 est un essai randomisé, prospectif, international et multicentrique (135 sites dans 30 pays) de phase III, qui a évalué l’efficacité de la combinaison du nivolumab et d’une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine contre un traitement par chimiothérapie seule dans le traitement de première ligne des carcinomes urothéliaux avancés.

Pour être inclus les patients devaient présenter un carcinome urothélial avancé c’est-à-dire soit non résécable soit métastatique, être OMS 0 ou 1 et ne pas présenter de contre-indication au Cisplatine (notamment avoir un DFG > 60ml/min). Les patients ne pouvaient pas avoir reçu de chimiothérapie systémique. 608 patients ont été randomisés (304 par bras), avec une stratification sur le statut PDL1 de la tumeur et sur la présence ou non de métastase hépatique. Les caractéristiques des patients étaient équilibrées entre les deux groupes.

Les objectifs principaux étaient la survie globale et la survie sans progression avec une répartition du risque alpha globale entre ces deux critères avec un risque alpha respectif à 0,01 et 0,04. Les critères de jugement secondaire incluaient la qualité de vie, la toxicité, la réponse objective au traitement et l’étude des critères principaux dans le sous-groupe sur exprimant le PDL1.

Les patients du groupe traitement recevaient 6 cycles (toutes les 3 semaines) de la combinaison du Nivolumab et de la chimiothérapie à base de Cisplatine-gemcitabine puis du Nivolumab en entretien tous les mois pendant 2 ans ou jusqu’à progression tumorale ou jusqu’à une toxicité intolérable. Tandis que les patients du groupe contrôle recevaient seulement les 6 cycles de cisplatine-gemcitabine. Un switch du cisplatine pour du carboplatine était autorisé en cas de toxicité.

La durée médiane de suivi était de 33,6 mois. La survie globale était significativement meilleure dans le groupe nivolumab plus chimiothérapie avec une durée médiane de survie à 21,7 mois (IC 95%, 18,6 à 26,4 mois) contre 18,7 mois (IC 95%, 14,7 à 22,4 mois) dans le groupe contrôle soit une amélioration significative de 22  % (HR 0,78 - IC 95%, 0,63 à 0,96 – p = 0,02). La survie sans progression s'est également améliorée, avec un rapport de risque encore meilleur à 0.72 (IC 95%, 0,59 à 0,88 – p = 0,001).

Une réponse objective a été observée chez 57,6 % des patients recevant le nivolumab en combinaison avec la chimiothérapie contre 43,1% des patients recevant de la chimiothérapie seule.

Une réponse complète a été observée chez 21,7  % des patients du groupe traitement avec une durée médiane de réponse complète de 37,1 mois (IC95% 18,1 mois à non estimé) contre respectivement 11,8  % de réponse complète dans le groupe contrôle, avec une durée médiane de réponse complète de seulement 13,2 mois (IC95% 7,3 à 18,4 mois). On a donc, dans le sous-groupe des patients en réponse complète, une durée médiane de réponse quasiment 3 fois plus longue en cas d’administration de nivolumab en combinaison avec la chimiothérapie et cela malgré une limitation de la durée d’administration du Nivolumab à 2 ans.

Ces résultats ont été retrouvés dans tous les sous-groupes, avec notamment une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale quel que soit le statut PDL1 de la tumeur. Le profil de tolérance est semblable aux autres études associant de l’immunothérapie et de la chimiothérapie.

Cet essai est donc le premier essai de phase 3 évaluant l’association de l’immunothérapie et de la chimiothérapie dans le traitement de première ligne des carcinomes urothéliaux avancés à obtenir un résultat positif sur la survie globale. La différence avec les études précédentes s’intéressant au même sujet, qui elles étaient négatives, est probablement liée au fait qu’elles autorisaient l’administration de Carboplatine si les patients présentaient une contre-indication au Cisplatine, contrairement à cette étude qui n’a sélectionné que des patients pouvant recevoir du cisplatine. Cela est en faveur d’un potentiel effet immunogène du Cisplatine et soutient le fait que l’immunothérapie serait plus efficace en association avec le Cisplatine qu’avec le Carboplatine dans le traitement des cancers urothéliaux avancés.

Au total, cet essai est très encourageant, et incite à l’utilisation d’une immunothérapie en combinaison à la chimiothérapie en première ligne des carcinomes urothéliaux avancés et ce quel que soit le statut PDL1 de la tumeur.

De nouvelles perspectives se développent dans la prise en charge des carcinomes urothéliaux avancés en première ligne de traitement.

Dans l'essai EV-302/KEYNOTE-A39, également présenté au congrès en session présidentielle par le Pr Powels (avec standing-ovation), l'association de l'Enfortumab Vedotin (EV, anticorps drug-conjugué dirigé contre la nectine 4) avec le Pembrolizumab comparé à la chimiothérapie (Cisplatine ou Carboplatine plus Gemcitabine) a pratiquement doublé la survie sans progression (PFS) (12,5 mois vs 6,3 mois, avec HR à 0,45 et IC 95 % : 0,38–0,54 ; p<0,00001) et la survie globale (SG) (31,5 mois vs 16,1 mois, avec HR à 0,47 ; IC 95 % : 0,38–0,58 ; p<0,00001), avec un suivi médian de 17,2 mois chez 886 patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non traité antérieurement.

L'EV associé au Pembrolizumab a également entraîné une augmentation significative du taux de réponse par rapport à la chimiothérapie (67,7 % contre 44,4 % ; p<0,00001). Les événements indésirables de grade ≥3 les plus courants et spécifiques pour l'EV comprenaient des réactions cutanées (15,5 %), neuropathie périphérique (6,8 %) et hyperglycémie (6,1 %).

La biologie moléculaire a déjà permis de distinguer un sousgroupe d’intérêt dans les tumeurs de la vessie avec la mise en évidence d’une altération d’un gène FGFR chez 15-20  % des patients, offrant ainsi la possibilité d’utiliser de thérapies ciblées inhibiteurs de FGFR chez ces patients. Dans cette étude, un sous-groupe semble se démarquer et bénéficier particulièrement de l’immunothérapie avec un taux de réponse complète doublé et qui semble durable dans le temps  ; espérons que les avancées à venir en biologie moléculaire et en particulier en immunohistochimie, permettront d’expliquer les caractéristiques moléculaires des tumeurs présentes dans ce sous-groupe particulier.

Actualités ESMO 2023  par Clara TASSEAU
Interne d’oncologie médicale 

Présentation analysée : Sotorasib associé au panitumumab dans le cancer colorectal métastatique muté KRAS G12C

Le cancer colorectal est le 3ème cancer le plus fréquent et la 2ème cause de mortalité par cancer dans le monde. Au stade métastatique, le traitement de référence de 1ère et 2ème ligne repose sur une chimiothérapie à base de fluoropyrimide avec de l’oxaliplatine et/ou de l’irinotécan, associés à un anti-VEGF (bevacizumab), ou pour les tumeurs RAS sauvage un anticorps anti-EGFR (panitumumab ou cetuximab). Les patients dont la maladie progresse après avoir reçu ces traitements sont considérés comme ayant une maladie réfractaire et disposent d’options de traitement limitées. La mutation KRAS G12C est présente dans environ 3 à 4 % des cancers colorectaux métastatiques. À l’heure actuelle, aucune thérapie ciblée n’est approuvée spécifiquement contre la mutation KRAS dans le CCRm.

Les inhibiteurs du KRAS G12C (sotorasib, adagrasib) inhibent de manière sélective et irréversible la protéine KRAS G12C et bloquent le signal de prolifération et de survie en aval. L’inhibition de KRAS G12C seule en monothérapie a montré une activité limitée chez les patients atteints de CCRm. La résistance induite par le traitement se développe principalement par la réactivation en amont de la voie de l’EGFR. Associer un inhibiteur du KRAS G12C avec un anti-EGFR semble potentialiser l’efficacité. L’étude de phase 1b CodeBreak  101 a démontré une synergie d’activité de ’association d’un inhibiteur de KRAS G12C avec un anti-EGFR, avec un taux de réponse de 30 % avec le Sotorasib-Panitumumab contre 9,7  % avec le Sotorasib en monothérapie. Des résultats similaires ont été publiés dans l’étude KRYSTAL-1 avec l’association de l’adagrasib et du cetuximab, mais sans comparaison de cette association par rapport au traitement standard.

L’étude CodeBreak  300, présentée à l’ESMO 2023, a évalué l’efficacité de l’association du sotorasib et panitumumab par rapport au traitement standard chez les patients atteints d’un CCRm chimioréfractaire, KRAS G12C muté. Dans cette étude de phase 3 internationale, 160 patients ont été randomisés pour recevoir sotorasib à la dose de 960 mg associé au panitumumab, sotorasib à la dose de 240  mg associé au panitumumab ou le traitement standard de l’époque au choix de l’investigateur (trifluridine-tipiracil ou régorafénib).

Le critère de jugement principal était la survie sans progression. Après un suivi médian de 7,8 mois, la survie médiane sans progression était de 5,6 mois et 3,9 mois dans les groupes sotorasib 960mg-panitumumab et sotorasib 240mg-panitumumab respectivement, contre 2,2 mois dans le groupe de traitement standard. Le taux de réponse tumorale était de 26.4 % et 5.7 % dans les groupes sotorasib 960mg-panitumumab et sotorasib 240mg-panitumumab respectivement, contre 0 % dans le groupe de traitement standard. Les effets indésirables les plus fréquents dans les deux groupes sotorasib-panitumumab étaient l'hypomagnésémie, l'éruption cutanée et la dermatite acnéiforme, effets qui étaient attendus avec l’utilisation des anti-EGFR. On ne retrouve pas de différence significative sur la survie globale malgré un recul de plus de 7 mois, mais les données ne sont pas encore matures, un suivi plus long est nécessaire.

Il était important d’évaluer deux doses pour comprendre les effets sur l’efficacité et la sécurité. Bien que l’étude n’ait pas été conçue pour comparer les deux groupes sotorasib-panitumumab entre eux, la dose de 960mg de sotorasib semble apporter des bénéfices plus importants que la dose de 240mg, sans effets indésirables supplémentaires.

De plus, si on compare ces résultats avec l’étude KRYSTAL-1, l’adagrasib associé au cetuximab semble avoir un taux de réponse globale plus élevé et une survie sans progression plus longue que ceux rapportés avec le sotorasib associé au panitumumab. Cependant, il faut noter certaines différences dans les populations étudiées, avec notamment des patients plus lourdement prétraités dans l’étude CodeBreak 300. 94  % des patients ayant reçu sotorasib-panitumumab avaient déjà reçu les 3 molécules d’oxaliplatine, irinotécan et fluoropyrumidine, contre 77  % des patients ayant reçu adagrasib-cetuximab.

Dans le cancer colorectal métastatique muté KRAS G12C chimioréfactaire, le sotorasib associé au panitumumab améliore donc la survie sans progression par rapport aux thérapies disponibles au moment de l’étude. Entre temps, les résultats des études de phase 3 SUNLIGHT et FRESCO-2 ont montré un bénéfice en survie globale de la trifluridine-tipiracil associé au bevacizumab et du fruquintinib respectivement, en 3ème ligne dans le CCRm chimioréfactraire. Il serait donc intéressant de comparer l’efficacité de l’association du sotorasib et panitumumab contre le nouveau standard en 3ème ligne, l’association trifluridine-tipiracil et bevacizumab. Au total, sous réserve d'une démonstration de sa supériorité sur le nouveau standard trifl uridine-tipiracil et bevacizumab et d’un bénéfice en survie globale, l’association sotorasib et panitumumab constitue une réelle avancée pour le traitement des CCRm KRAS G12C mutés. Le double blocage de KRAS G12C et EGFR est actuellement étudié dans une ligne de traitement antérieure dans le cadre de l'essai randomisé de phase 3 KRYSTAL-10, qui a pour objectif de montrer la supériorité de l’adragrasib associé au cetuximab par rapport à la chimiothérapie en 2ème ligne des CCRm muté KRAS G12C.

Actualités ESMO 2023  par Arnaud SAILLANT
Interne d’oncologie médicale 

Présentation analysée : Les nouveautés dans le cancer colorectal localement avancé dMMR/MSI et métastatique

Cancer colorectal localement avancé dMMR/MSI

Comme PD-1 et CTLA-4, LAG-3 (CD223) est une protéine transmembranaire corécepteur inhibiteur du point de contrôle immunitaire et est exprimée notamment à la surface des lymphocytes T.

L’étude NICHE-3 évaluait l’association Nivolumab-Relatlimab en situation néoadjuvante dans le cancer colorectal (CCR) dMMR, ce qui représente environ 15 % des cancers du côlon. Le Relatlimab est un anticorps monoclonal IgG4 anti-LAG-3 dont l’efficacité et la sécurité de son association avec le Nivolumab ont déjà été démontrées dans le traitement du mélanome métastatique.

Dans cet essai de phase I/II non randomisé, les patients inclus présentaient un CCR localement avancé (minimum CT3 et/ou N+) et ont recu deux doses de Nivolumab (480 mg) plus Relatlimab (480 mg) à 4 semaines d’intervalles, suivi d’une chirurgie à 8 semaines.

Parmi les 19 patients, dont 5 patients avec un syndrome de Lynch, 58 % des patients avaient une atteinte T3, 7 % une atteinte T4 et 74 % étaient N+. Le statut dMMR était défi ni par immunohistochimie.

Tous les patients ont été opérés dans les délais souhaités, et l’intégralité d’entre eux avait un taux de RP de 100 % avec une chirurgie R0. À noter, un taux de 79 % de réponse complète.

Réponse pathologique Patient (n=19) Oui (<50%) 19 (100%) Majeure (<10%) 17 (89%) Complète (0%) 15 (79%) Partielle (10-50%) 2 (11%) Non (>50%) 0

Dans cet essai dont le critère de jugement principal était la réponse pathologique (RP).La RP était défi nie comme la présence de 50% ou moins de tumeur résiduelle, et la réponse pathologique majeure comme 10% ou moins. 

La tolérance était satisfaisante, avec des toxicités immuno-médiés connues, 4 patients ont eu une atteinte endocrinienne nécessitant une supplémentation (1 hypothyroïdie, 3 hypophysite avec insuffisance thyroïdienne et/ou surrénalienne). Un patient a présenté une hyperthyroïdie grade 3. Dans les suites opératoires, aucun patient n’a recu de chimiothérapie adjuvante.

Cet essai fait suite à l’essai NICHE-2 qui avait évalué l’association nivolumab-ipilimumab dans la même situation clinique et confirme l’intérêt de la double immunothérapie en situation néoadjuvante du CCR dMMR. Bien que basé sur un petit effectif (19 patients), le taux de réponse complète semble plus élevé que dans l’essai NICHE-2 (ou il était de 67  %). 40 nouveaux patients vont être inclus dans l’étape 2 de l’étude pour permettre d’affiner les résultats et de préciser les modalités de la double immunothérapie dans ce contexte. La place et l’intérêt de la chirurgie des patients présentant une réponse complète seront aussi à définir.

Cancer colorectal métastatique (CCRm)

En 2022, l’étude italienne TRIPLETE a fourni des données importantes concernant l’impact d’une intensification par trichimiothérapie plus un anti-EGFR chez les patients atteints d’un adénocarcinome colorectal métastatique non résécable RAS/BRAF wt. Cette étude a comparé FOLFIRINOX-PANITUMUMAB versus FOLFOX-PANITUMUMAB dans la population RAS/BRAF sauvage et était négative. En effet, les taux de R0, de réponse tumorale précoce, de profondeur de réponse étaient similaires dans les deux bras tandis que le taux d’effet indésirables grade 3-4 était plus important dans le bras de traitement intensifié (69 % versus 57 %).

Lors de cet ESMO 2023, deux autres études viennent à nouveau apporter des éléments de réponse.

La première étude est l’essai français PANIRINOX, un essai de phase 2 randomisé non comparatif incluant des patients suivis pour un adénocarcinome colorectal métastatique non résécable d’emblée RAS/BRAF sauvage.

La sélection des patients a été faite à partir des données de l’ADN circulant. Les deux bras de l’étude était un bras standard FOLFOX-PANITUMUMAB versus un bras intensifié FOLFIRINOX-PANITUMUMAB. Les résultats présentés concernaient uniquement les patients avec une maladie diff use, tandis que l’on attend encore les résultats pour le groupe de patients avec une maladie limitée au foie.

  Taux de réponse complète Taux de réponse objective (ORR) Taux de résection R0 Médiane survie sans progression Médiane survie globale Bras A (FOLFIRINOX + Pani), n=65 7.7 % [2,5-17,0] 75.4% 6,2 % 9,1 mois Non atteinte Bras B (FOLFOX + Pani), n=27 7,4 % [0,9-24,3] 77,8% 7,4% 8.97 mois 20,44 mois

Schéma et résultats de l’étude PANIRINOX conduit par le Dr Thibault MAZARD (Montpellier)

Les résultats sont concordants avec l’étude TRIPLETE, puisque l’on n’observe pas de différence significative concernant le taux de réponse, le taux de résection R0, ou la PFS.

À noter néanmoins, à propos des données de survie globales qui n’étaient pas matures et dont les résultats sont à prendre avec précaution qu’il semble y avoir une possible tendance à l’amélioration de la survie globale dans le groupe de traitement intensifié.

Enfin, l’essai asiatique TRICE s’est lui concentré sur l’intérêt d’une intensification de la chimiothérapie en association cette fois au CETUXIMAB toujours dans une population de CCRm RAS WT. Cette fois encore les résultats ne supportent pas l’utilisation en pratique courante d’un triplet de chimiothérapie, il n’y avait pas de différence significative dans le taux de réponse (84,7 % versus 79,7 dans le groupe bichimiothérapie + cetuximab  ; p=0,43), ni dans la survie sans progression (11,7 mois versus 13,4 mois dans le bras non intensifié, p=0,13)