Revue de presse des actualités

Publié le 05 Jan 2023 à 15:48
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#Interne en médecine


ACTUALITÉ DES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES

Dr Kinan EL HUSSEINI
Service de Pneumologie A, FHU APOLLO, Hôpital Bichat ClaudeBernard, APHP, Paris
Inserm UMRS 1152 PHERE, Université Paris Cité Site Bichat

Origine des illustration
Toutes les figures proviennent des articles cités.
« La recherche clinique sur les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) est un domaine extrêmement dynamique, avec un grand nombre de travaux publiés chaque année... et ces derniers mois n’ont pas fait exception. Vous trouverez dans les prochaines pages les résumés de quelques articles récents s’intéressant au diagnostic et à la prise en charge thérapeutique de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) – la PID idiopathique la plus fréquente chez l’adulte – mais aussi à l’étude des séquelles pulmonaires postCOVID et à la découverte de nouveaux marqueurs en imagerie dans les PID liées à la sclérodermie. »

PRISE EN CHARGE DES FPI ET DES FIBROSES PULMONAIRES PROGRESSIVES : RECOMMANDATIONS 2022
Raghu G, RemyJardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, Kreuter M, Lynch DA, Maher TM, Martinez FJ, Molina-Molina M, Myers JL, Nicholson AG, Ryerson CJ, Strek ME, Troy LK, Wijsenbeek M, Mammen MJ, Hossain T, Bissell BD, Herman DD, Hon SM, Kheir F, Khor YH, Macrea M, Antoniou KM, Bouros D, BuendiaRoldan I, Caro F, Crestani B, Ho L, Morisset J, Olson AL, Podolanczuk A, Poletti V, Selman M, Ewing T, Jones S, Knight SL, Ghazipura M, Wilson KC. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):e18e47. doi: 10.1164/rccm.2022020399ST. PMID: 35486072.
Une mise à jour des recommandations sur la prise en charge de la FPI par les sociétés savantes ATS/ERS/JRS/ALAT1 a été publiée cette année, et présentée au congrès de l’ATS. Ce document aborde également la notion relativement récente de « fibrose pulmonaire progressive ». Dans les grandes lignes, on peut noter plusieurs points saillants :
DIAGNOSTIC DE LA FPI
Un pattern PIC probable avec contexte clinique approprié peut étayer le diagnostic de FPI après discussion multidisciplinaire. La cryobiopsie trans-bronchique (en centre expert) est déclarée comme alternative acceptable à la biopsie chirurgicale en cas de PID inclassable.
TRAITEMENT DE LA FPI
Pas d’indication aux antiacides ni à la chirurgie antirefl ux à visée respiratoire exclusive.
FIBROSE PROGRESSIVE
Le concept de fibrose pulmonaire progressive peut être appliqué aux patients avec PID fibro-sante de cause autre que la FPI, et est défini par la présence de 2 critères sur les 3 suivants, survenant dans un délai d’un an : aggravation des symptômes respiratoires et/ou preuve physiologique de progression de la maladie (déclin absolu de la CVF > 5 % ou déclin absolu de la DLCO > 10 %) et/ou preuve radiologique de progression des lésions. Le nintedanib (Ofev®) est suggéré pour le traitement de ces patients.

Algorithme décisionnel pour le diagnostic de la FPI(adapté et traduit depuis Raghu et al.).
TDMHR : scanner thoracique haute résolution ; PIC : pneumopathie interstitielle commune ; LBA : lavage bronchoalvéolaire ; cryoBTB : cryobiopsie pulmonaire transbronchique ; BPC : biopsie pulmonaire chirurgicale.

PUBLICATION DES RÉSULTATS DE L’ÉTUDE EXAFIP
Naccache JM, Jouneau S, Didier M, Borie R, Cachando M, Bourdin A et al. Cyclophosphamide added to glucocorticoids in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis (EXAFIP): a randomized doubleblind placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Respiratory Medicine 2022; 10:2634
Cet essai randomisé et contrôlé multicentrique français cherchait à clarifier l’intérêt d’un traitement immunosuppresseur, en l’occurrence le cyclophosphamide (Endoxan®), dans le traitement des exacerbations de FPI. Les patients en exacerbation recevant une ventilation mécanique, présentant une infection documentée, un cancer ou en attente de transplantation pulmonaire ont été exclus. Tous les participants inclus ont reçu le méthyl-prednisolone 10 mg/kg/j pendant et avant une diminution progressive par paliers. Dans le groupe intervention, les patients ont simultanément reçu du cyclophosphamide à la dose de 600 mg/m² (et de l’umitrexan pour prévenir la cystite hémorragique), aux jours 0, 15, 30 et 60.

RÉSULTATS
La mortalité à 3 mois était de 45 % dans le groupe cyclo-phosphamide et de 31 % dans le groupe placebo (p = 0,10) ; il n’y avait pas de différence à 1 an. Les facteurs de risque associés à une mortalité plus faible à 3 mois étaient : une FPI moins sévère, l’administration d’un traitement anti-fibrotique de fond, quel que soit le bras de l’étude. Le profil de toxicité était similaire (y compris pour les événements infectieux).

CONCLUSIONS
La mortalité après une exacerbation de FPI est très élevée, et l’ajout de cyclo-phosphamide aux corticoïdes n’avait pas d’effet bénéfique dans cette étude, qui a cependant démontré qu’il était possible de surmonter les défis techniques et éthiques pour mettre en place des essais contrôlés randomisés de qualité chez les patients en exacerbation.

L’OCT ENDOBRONCHIQUE COMME NOUVELLE MODALITÉ DIAGNOSTIQUE POUR LES PIC
Nandy S, Raphaely RA, Muniappan A, Shih, A, Roop BW et al Diagnostic Accuracy of Endobronchial Optical Coherence Tomography for the Microscopic Diagnosis of Usual Interstitial Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Nov 15;204(10):11641179. doi: 10.1164/rccm.2021040847OC
Le bilan diagnostique des patients atteints d’une pneumopathie interstitielle est parfois difficile, notamment compte tenu des risques d’exacerbation liés à la biopsie pulmonaire chirurgicale. Dans cette étude, les auteurs ont évalué une nouvelle technique, la tomographie par cohérence optique endo-bronchique (EBOCT), pour le diagnostic de la FPI. L’EBOCT permet l’étude in vivo du poumon via un bronchoscope, produisant des images détaillées de l’architecture pulmonaire. Cette étude a inclus des patients avec PID inclassable recevant une biopsie pulmonaire (chirurgicale ou transbronchique). Avant la biopsie, un EBOCT était réalisé sur au moins 4 régions d’intérêt, déterminées selon l’imagerie scanner. Les images OCT étaient analysées par un pathologiste expert des PID, en aveugle des résultats de la biopsie.

RÉSULTATS
Au total, 27 patients ont été inclus, avec en moyenne une CVF à 76 % et une DLCO à 54 % de la valeur prédite. La bronchoscopie durait 9,5 ± 4,2 min. L’EBOCT avait une sensibilité et une spécificité de 100 % pour l’identification d’une PIC, avec un ₖ à 0,87 avec les biopsies chirurgicales pour les autres patterns histologiques. Aucun eff et indésirable n’a été rapporté pendant l’EBOCT.

CONCLUSIONS
L’EBOCT est facilement interprétable par des pathologistes expérimentés, et pourrait permettre de diminuer l’invasivité des procédures diagnostiques chez les patients les plus à risques. D’autres études sont nécessaires pour évaluer le bénéfice de cette technique dans une plus grande population incluant des PID aux patterns plus variés.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE 4B : VERS UNE NOUVELLE CLASSE D’ANTIFIBROSANTS ?
Richeldi L, Azuma A, Cottin V, Hesslinger C, Stowasser S, Valenzuela C, Wijsenbeek MS, Zoz DF, Voss F, Maher TM; 13050013 Trial Investigators. Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022 Jun 9;386(23):21782187. doi: 10.1056/NEJMoa2201737. Epub 2022 May 15. PMID: 35569036.
L’inhibition de la phosphodiestérase 4 (PDE4) est associée à des effets anti-inflammatoires et anti-fibrotiques qui pourraient être bénéfiques chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique. Cet essai contrôlé de phase 2, a étudié l’efficacité et la sécurité du BI1015550, un inhibiteur oral préférentiel de la PDE4 (soustype PDE4B), chez des patients atteints de FPI avec une randomisation 2 :1 (BI1015550 et placebo), et dichotomisés selon la prise ou non d’un traitement de fond anti-fibrotique. Le critère d’évaluation principal était le changement de la CVF à 12 semaines.

RÉSULTATS
Au total, 147 patients ont été inclus entre les 2 groupes. Parmi les patients sans traitement de fond, le changement médian de CVF était de +5,7 ml (IC95% 39,1 à 50,5) dans le groupe BI1015550 et 81,7 ml (IC95% 133,5 à 44,8) dans le groupe placebo (différence médiane 88,4 ml ; IC95% 29,5 à 154,2). Chez les patients avec traitement de fond, la variation médiane était de +2,7 ml (IC95 % 32,8 à 38,2) versus 59,2 ml (IC95 % 111,8 à 17,9), avec une différence médiane de +62,4 ml (IC95%, 6,3 à 125,5). L’analyse bayésienne retrouvait une probabilité de supériorité par rapport au placebo de 98,6 à 99,8%. 13 patients ont interrompu le traitement par le BI1015550 en raison d’effets indésirables – le plus fréquent étant la diarrhée. Les pourcentages d’effets indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes.

CONCLUSIONS
Dans cet essai contrôlé par placebo, le traitement par BI1015550, seul ou avec un traitement anti-fibrotique de fond, a empêché une diminution de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de FPI. Fort de ces résultats prometteurs, un essai de phase 3 a été lancé et est en cours de recrutement (NCT05321069).

STRATIFICATION PAR RADIOMIQUE DANS LES PID LIÉES À LA SCLÉRODERMIE
Schniering J, Maciukiewicz M, Gabrys HS, Brunner M, Blüthgen C, Meier C, BragaLagache S, Uldry AC, Heller M, Guckenberger M, Fretheim H, Nakas CT, Hoff mannVold AM, Distler O, Frauenfelder T, TanadiniLang S, Maurer B. Computed tomographybased radiomics decodes prognostic and molecular diff erences in interstitial lung disease related to systemic sclerosis. Eur Respir J. 2022 May 19;59(5):2004503. doi: 10.1183/13993003.045032020. PMID: 34649979; PMCID: PMC9117734.
L’analyse d’examens d’imagerie à l’aide d’algorithmes informatiques permet de mesurer d’innombrables caractéristiques radiomiques invisibles à l’œil nu mais avec un bénéfice en termes de médecine personnalisée déjà démontré dans le domaine du cancer. Les patients atteints de sclérodermie (SSc) ont un pronostic défavorable en particulier du fait de la PID associée. Dans cette étude, les auteurs ont développé une approche radiomique basée sur le scanner thoracique avec pour objectif de rechercher des caractéristiques associées au pronostic et à la physiopathologie pulmonaire de la SScPID. À partir de cohortes de patients suivis prospectivement pour une SScPID, 1355 caractéristiques radiomiques robustes ont été définies.

RÉSULTATS
Le profilage radiomique a identifié deux groupes de patients distincts sur le plan clinique et pronostique. Un score de risque quantitatif (qRISSc), composé de 26 caractéristiques, prédisait de manière significative la survie sans progression (SSP) et permettait d’améliorer la stratification en analyse multivariée, comparativement aux critères cliniques seuls. Un score qRISSc élevé identifiait les patients à risque de progression (HR = 5,14, IC95% 1,14 à 23,20, p = 0,03). De plus, l’applicabilité clinique de ce score a été confirmée en parallèle dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, avec la démonstration de l’activation de voies de signalisation moléculaires liées à la fibrogenèse.

CONCLUSIONS
Une approche radiomique utilisant des images de scanner acquises en routine pourrait fournir des informations complémentaires concernant le phénotype clinique et le pronostic des patients atteints de SScPID, avec des conséquences thérapeutiques potentielles.

LES SÉQUELLES PULMONAIRES DU COVID LONG : UNE HISTOIRE COMPLEXE
Ravaglia C, Doglioni C, Chilosi M, Piciucchi S, Dubini A, Rossi G, Pedica F, Puglisi S, Donati L, Tomassetti S, Poletti V. Clinical, radiological and pathological findings in patients with persistent lung disease following SARSCoV2 infection. Eur Respir J. 2022 Oct 6;60(4):2102411. doi: 10.1183/13993003.024112021. PMID: 35301248; PMCID: PMC8932282.
Les séquelles pulmonaires observées après une infection par le SARSCoV2 vont de petites lésions autolimitées à des maladies pulmonaires majeures. Une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques impliqués est donc primordiale pour pouvoir espérer fournir une prise en charge personnalisée cohérente aux patients. L’objectif de cette étude était de déterminer les caractéristiques morphologiques et immuno-moléculaires du tissu pulmonaire chez des patients avec maladie pulmonaire résiduelle après une infection par SARSCoV2.

RÉSULTATS
164 patients adressés pour des séquelles pulmonaires suspectes après le COVID19 ont été screenés ; 10 patients présentant des lésions touchant plus de 5 % du parenchyme pulmonaire ont subi une cryobiopsie trans-bronchique. Trois profils histologiques ont été identifiés avec des correspondances radio-cliniques pour chacun. Le groupe 1 (« fibroses chroniques ») était caractérisé par la progression postCOVID de pneumonies interstitielles préexistantes. Le groupe 2 (« lésions aiguës/subaiguës ») se caractérise par différents types et grades de lésions pulmonaires, allant de la pneumonie organisée et de la pneumonie interstitielle non spécifique fibro-sante à des lésions alvéolaires diffuses. Le groupe 3 (« modifications vasculaires ») se caractérise par une augmentation, une dilatation et une distorsion vasculaires diff uses (capillaires et veinules) dans un parenchyme par ailleurs normal. Les groupes 2 et 3 présentaient des modifications immuno-phénotypiques similaires à celles observées dans les pneumonies COVID19 précoces.

CONCLUSIONS
Cette étude a permis d’identifier différents phénotypes de pneumopathie postCOVID, avec une corrélation entre profils histologiques et tableaux clinicoradiologiques, suggérant des mécanismes pathogéniques sous-jacents variables.

ACTUALITÉS DANS L’ASTHME SÉVÈRE

Dr Thibaud SOUMAGNE
Service de pneumologie et soins intensifs respiratoires,
Hôpital Européen Georges Pompidou, APHP, Paris, France

Pr Bruno DEGANO
Service Hospitalier Universitaire Pneumologie Physiologie,
Pôle Thorax et Vaisseaux, CHU Grenoble Alpes, France

NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES
L’asthme est une pathologie hétérogène qui inclut de multiples phénotypes de patients. Pour mémoire, on distingue les asthmes avec une infl ammation Th2 importante (T2high) qui comprend les asthmes allergiques, et les asthmes avec une inflammation principalement Th17 (T2low). Chez les T2high, l’arsenal thérapeutique s’étoffe d’année en année avec des cibles multiples [1].

Pour les asthmes T2low, il n’existe pour le moment pas de biothérapie spécifique. Le Tezepelumab (antiTSLP) qui n’a pas d’action antiTh17 directe a cependant montré un bénéfice chez cette population. Chez des patients asthmatiques sévères avec un antécédent d’exacerbation dans les 12 derniers mois, le Tezepelumab (essai NAVIGATOR) a permis une réduction des exacerbations de 56 % par rapport au placebo [2]. Cette réduction, même si elle est moindre, est également observée chez les patients ayant moins de 150 éosinophiles (réduction de 39 %) ou chez ceux avec un FeNO < 25 ppb (réduction de 32 %).
Le Tezepelumab est en attente d’AMM et devrait être disponible en France courant 2023.
L’IL33 est également une cible d’intérêt car elle agit très en amont de la cascade infl ammatoire et a une action très vaste sur l’activation des cellules Thelper de type 2, des mastocytes, des cellules dendritiques, des éosinophiles et des basophiles. L’Itepekimab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL33, a été évalué dans un essai randomisé de phase 2 chez des patients asthmatiques modérés à sévères avec un antécédent d’exacerbation dans les 12 derniers mois [3]. L’Itepekimab était évalué seul ou en association au Dupilumab et comparé au Dupilumab seul et au placebo. Une amélioration significative sur le contrôle de l’asthme (critère composite) était observée avec l’Itepekimab par rapport au placebo. Néanmoins, l’efficacité de l’Itepekimab était similaire à celle du Dupilumab et l’association de ces deux molécules ne conférait pas de bénéfice supplémentaire.
D’autres données importantes ont également fait l’actualité dans les asthmes T2low.
Le Risankisumab qui est un antiIL23 se voulait prometteur pour les asthmatiques T2low. En eff et, l’IL23 est impliquée dans la diff érenciation des lymphocytes T en lymphocytes Th17. Ces derniers sécrètent de l’IL17 induisant une infl ammation neutrophilique.
Le Risankisumab a donc été évalué dans un essai de phase 2a contre placebo chez 200 patients asthmatiques sévères [4]. Malheureusement, bien qu’un eff et biologique endo-bronchique ait été observé, il existe un eff et clinique délétère du Risankisumab par rapport au placebo avec notamment plus d’aggravation de l’asthme (exacerbation, aggravation fonction respiratoire) sous traitement. Contrairement aux éosinophiles dont le rôle pathogène est prouvé dans l’asthme T2high, le rôle pathogène des neutrophiles dans les asthmes T2 low reste à définir. Il est cependant certains que ces derniers sont bénéfiques dans la lutte contre les infections des voies respiratoires.

QUAND FAUTIL ARRÊTER LA BIOTHÉRAPIE ?
La durée de traitement nécessaire chez les patients sous biothérapie devient une question récurrente ces dernières années. L’étude COMET (essai randomisé) a comparé après 3 ans de Mepolizumab, la poursuite du traitement à l’arrêt du traitement (injection placebo) chez les patients asthmatiques sévères. Les résultats montrent une proportion de patients exacerbateurs plus importante après l’arrêt du Mepolizumab, suggérant qu’un arrêt à 3 ans est probablement prématuré. Par ailleurs, dans cette étude près de 40 % des patients chez qui le Mepolizumab a été poursuivi, ont quand même fait une exacerbation !
Espérons que les résultats de l’étude française SHORTEN évaluant l’arrêt de l’omalizumab après 3 ans nous apporte des résultats plus séduisants !

LA RÉMISSION CLINIQUE DANS L’ASTHME
La rémission est à distinguer de la guérison. La guérison signifie que le patient n’est plus malade et qu’il n’a plus besoin de traitement. Cet objectif n’est, à ce jour, pas atteignable dans l’asthme.
La rémission est un objectif plus réaliste. La rémission peut être définie comme l’absence d’activité de la maladie comprenant l’absence de signes et de symptômes d’une maladie pendant une période prolongée. Il peut s’agir d’une rémission complète ou d’une rémission partielle selon la définition avec ou sans traitement de fond. Contrairement à la guérison, un patient en rémission est toujours malade mais sa pathologie est parfaitement contrôlée ce qui lui permet d’avoir une qualité de vie normale et en théorie d’avoir une trajectoire similaire à un patient sain.
Dans l’asthme, une des définitions utilisées pour la rémission clinique comprend les 4 critères suivants [5] :
→L’absence d’exacerbation ;
→L’absence de prise de corticoïdes oraux ;
→L’absence de symptômes ;
→Une amélioration voire une normalisation de la fonction respiratoire.
Cette définition peut apparaitre très stricte et est plus restrictive que la définition de patients super-répondeurs sous biothérapie [6]. En effet, chez les patients asthmatiques sévères sous biothérapie, la proportion de patients en rémission clinique est faible (de l’ordre de 10 à 20 %) quelle que soit la biothérapie.
Le concept de rémission clinique n’est par ailleurs pas consensuel au sein du milieu médical. On peut en effet s’interroger sur la pertinence de vouloir atteindre 0 exacerbation chez un patient qui présentait auparavant 34 exacerbations annuelles et qui par ailleurs est contrôlé sur les symptômes et la fonction respiratoire.
De manière pragmatique, ce concept de rémission clinique dans l’asthme doit nous inciter à remettre régulièrement en question le contrôle de l’asthme chez nos patients. Il est primordial de réévaluer régulièrement les facteurs favorisants de perte de contrôle de l’asthme notamment l’environnement, l’arrêt des traitements inhalés par le patient et les comorbidités.

ET LA PRÉVENTION DANS TOUT ÇA ?

« La prévention primaire et secondaire fait partie intégrante de la prise en charge des patients asthmatiques »
La prévention primaire et secondaire fait partie intégrante de la prise en charge des patients asthmatiques. Des campagnes de prévention à l’exposition à des facteurs de risques d’apparition ou d’aggravation d’un asthme tel que le tabagisme, l’exposition à la pollution atmosphérique, et l’exposition domestiques (moisissures) ont montré des effets bénéfiques.
Par exemple, l’interdiction du tabagisme dans les lieux publics dans certains pays a permis de réduire le nombre d’hospitalisation pour asthme [7].
Par ailleurs, la réintroduction des facteurs protecteurs est également primordiale tel que la promotion de l’activité physique, la supplémentation en vitamine D jusqu’à l’âge de 3 ans et la consommation d’acides gras oméga 3. Ces mesures ont montré une réduction du risque de développement de l’atopie.
Un programme de prévention primaire et secondaire de l’allergie a d’ailleurs été mis en place depuis les années 2000 en Finlande [8]. Il comporte principalement des mesures d’exposition à des facteurs protecteurs tel que l’allaitement maternel jusqu’à l’âge de 6 mois, un contact précoce et prolongé à la nature et la réduction de l’usage des antibiotiques (Finnish Allergy Program). Les premières données à 5 ans montrent une réduction de la prévalence des allergies et des coûts en lien avec leur prise en charge.

RÉFÉRENCES
1. G.G. Brusselle, G.H. Koppelman, Biologic Therapies for Severe Asthma, The New England journal of medicine 386(2) (2022) 157171.
2. A. MenziesGow, J. Corren, A. Bourdin, G. Chupp, E. Israel, M.E. Wechsler, C.E. Brightling, J.M. Griffiths, Å. Hellqvist, K. Bowen, P. Kaur, G. Almqvist, S. Ponnarambil, G. Colice, Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma, The New England journal of medicine 384(19) (2021) 18001809.
3. M.E. Wechsler, M.K. Ruddy, I.D. Pavord, E. Israel, K.F. Rabe, L.B. Ford, J.F. Maspero, R.M. Abdulai, C.C. Hu, R. Martincova, A. Jessel, M.C. Nivens, N. Amin, D.M. Weinreich, G.D. Yancopoulos, H. Goulaouic, Efficacy and Safety of Itepekimab in Patients with ModeratetoSevere Asthma, The New England journal of medicine 385(18) (2021) 16561668.
4. C.E. Brightling, P. Nair, D.J. Cousins, R. Louis, D. Singh, Risankizumab in Severe Asthma A Phase 2a, PlaceboControlled Trial, The New England journal of medicine 385(18) (2021) 16691679.
5. A. MenziesGow, M. Bafadhel, W.W. Busse, T.B. Casale, J.W.H. Kocks, I.D. Pavord, S.J. Szefl er, P.G. Woodruff , A. de GiorgioMiller, F. Trudo, M. Fageras, C.S. Ambrose, An expert consensus framework for asthma remission as a treatment goal, The Journal of allergy and clinical immunology 145(3) (2020) 757765.
6. J.W. Upham, C. Le Lievre, D.J. Jackson, M. Masoli, M.E. Wechsler, D.B. Price, Defining a Severe Asthma SuperResponder: Findings from a Delphi Process, J Allergy Clin Immunol Pract 9(11) (2021) 39974004.
7. D. Mackay, S. Haw, J.G. Ayres, C. Fischbacher, J.P. Pell, Smokefree legislation and hospitalizations for childhood asthma, The New England journal of medicine 363(12) (2010) 113945.8. T. Haahtela, E. Valovirta, J. Bousquet, M. Mäkelä, The Finnish Allergy Programme 20082018 works, The European respiratory journal 49(6) (2017).

Article paru dans la revue «La revue du jeune Pneumologue» / AJPO2 N°1

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