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SÉLECTION DE JULIE CHARTIER
Rezvilutamide versus Bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART) : a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. Weij ie G. et al. September 5, 2022
Contexte
Le traitement initial standard des cancers de la prostate métastatique à haut volume a longtemps été un traitement antihormonal (ADT), associé ou non à un inhibiteur des récepteurs androgéniques de première génération dont le Bicalutamide. Puis, sont apparus l’Acetate d’Abiraterone dont l’usage est limité chez les patients diabétiques ou ostéoporotiques du fait de la coadministration d’une corticothérapie, et des hormonothérapies de nouvelle génération avec l’Enzalutamide et l’Apalutamide. Malgré leur efficacité prouvée, ces derniers engendrent des effets indésirables tels que des convulsions ou une fatigue notable. Avec un taux de passage de la barrière hématoencéphalique plus faible, ces effets indésirables pourraient être limités avec le Rezvilutamide, un nouvel inhibiteur des récepteurs aux androgènes qui semble détenir une activité antitumorale.
Objectifs
Cette étude vise à évaluer l’innocuité et l’efficacité du Rezvilutamide par comparaison avec le Bicalutamide dans les cancers de la prostate métastatiques hormonosensibles à haut volume.
Méthode
Cette étude de phase 3 (CHART) en ouvert est multicentrique et internationale. Cette étude inclue des patients majeurs, PS 0 ou 1, avec un cancer de la prostate métastatique de haut volume (>4 lésions osseuses ou avec atteinte viscérale). Sont exclus les patients ayant reçu de la chimiothérapie ou un traitement locorégional antérieur, des inhibiteurs de récepteurs aux androgènes de seconde génération ou de l’Acetate d’Abiraterone. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 entre 2 groupes : ADT + Rezvilutamide versus ADT + Bicalutamide. Une stratification selon le PS et la présence de métastases viscérales a été réalisée. Afin que l’étude soit considérée comme positive, les 2 critères principaux, la survie sans progression radiologique et la survie globale dans la population en ITT, doivent être significatifs. Les critères secondaires sont : la survie sans progression radiologique évaluée par l’investigateur, le délai jusqu’à progression du PSA, le délai jusqu’au prochain évènement osseux, le délai avant l’initiation d’une nouvelle ligne de traitement, le taux de réponse objective et l’innocuité du traitement.
Résultats
Cet article rapporte les résultats des analyses intermédiaires préplanifiées portant sur les 654 patients randomisés. La durée médiane de suivi était de 21,2 mois (IQR 16,6–25,8). Les analyses intermédiaires ont mis en évidence une augmentation significative de la survie sans progression radiologique avec le Rezvilutamide (survie médiane non atteinte) par rapport au Bicalutamide (25,1mois) avec un HR à 0,44 [95% CI 0·33–0·58]). Cet effet sur la survie radiographique sans progression a été observé dans tous les sous-groupes, à l’exception des patients présentant des métastases viscérales et des patients non originaires de Chine.
Au moment de l’analyse intermédiaire, la médiane de survie globale n’était pas atteinte dans les deux groupes mais semblait en faveur du Rezvilutamide avec un HR à 0,58 [95% CI 0·44–0·77], p=0,0001. Le taux de survie à 2 ans était de 81,6 % dans le groupe Rezvilutamide versus 70,3 % dans le groupe Bicalutamide.
Effets indésirables
Les effets indésirables de grade 3 les plus fréquents restaient globalement similaires entre les 2 groupes avec en premier plan l’hypertension artérielle puis l’hypertriglycéridémie, la prise de poids, l’anémie et l’hypokaliémie. Les effets indésirables sévères concernaient 28 % des patients du groupe Rezvilutamide contre 21 % des patients du groupe Bicalutamide. Aucun décès n’a été noté dans le groupe Rezvilutamide contre 1 décès de cause non déterminée dans le groupe Bicalutamide.
Discussion/Perspectives
Avec un profil d’innocuité similaire, l’association ADT + Rezvilutamide semble augmenter de façon significative la survie sans progression radiologique et la survie globale par rapport à l’association ADT + Bicalutamide dans le cadre des cancers de la prostate métastatique à haut volume. Les résultats définitifs de cette étude sont en attente.
Sont néanmoins à noter que les patients ayant reçu de la chimiothérapie, souvent utilisée en standard de traitement en 1ère ligne, ont été exclus de cette étude et qu’il serait intéressant d’étudier l’activité du Rezvilutamide chez des patients ayant reçu du Docetaxel.
Par ailleurs, selon les Pocket Guidelines 2022 de l’ESMO, les traitements potentiels à associer à l’ADT en 1ère ligne de traitement sont actuellement le Docetaxel, l’Abiraterone, l’Enzautamide et Apalutamide et non plus le Bicalutamide.
Extrait de l’ESMO Urogenital Cancers Pocket Guidelines 2022
Prix de thèse délivré à Marie-Sophie Minot-This 1,2 lors des CNO 2022 Étude pharmacocinétique/pharmacodynamique du pazopanib dans une population de patients atteints de sarcomes des tissus mous et osseux
Introduction
Le pazopanib (PAZ) est un anti-angiogénique approuvé dans le traitement des carcinomes à cellules claires rénaux (CCR) et des sarcomes des tissus mous (STM). Une relation a été rapportée entre la concentration minimale de PAZ (Cmin) et la survie sans progression (SSP) dans le CCR avec un seuil validé de 20 mg/L (SSP médiane de 8,5 mois versus 3 mois si Cmin > 20 mg/L) [1, 2]. Cependant, les informations sur la relation exposition-efficacité́ dans le sarcome restent rares. Un seuil de PAZ Cmin de 27 mg/L a été́ déterminé dans une étude exploratoire chez 34 patients [3].
Méthodes
Dans cette étude observationnelle menée à l’hôpital Cochin, la PAZ Cmin a été dosée chez des patients avec un sarcome métastatique. Entre 2014 à 2020, 529 échantillons sanguins ont été analysés par chromatographie liquide. Pour le critère principal, la SSP à 3 mois des STM a été analysée avec une régression logistique. Pour les critères secondaires, des analyses ont été effectuées sur la survie globale (SG) en fonction de l’exposition dans les STM (modèle Cox et analyse Kaplan-Meier) et des analyses exposition-toxicité s dans les STM et les sarcomes osseux (SO).
Résultats
Un total de 118 patients, dont 95 patients atteints de STM et 23 patients atteints de SO, avaient au moins une concentration plasmatique de PAZ disponible à l’état d’équilibre (après le 15è me jour [J15]) et étaient éligibles pour une évaluation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PKPD). Les sous-types les plus courants étaient le léiomyosarcomes (n = 28) et le synovialosarcome (n = 14). La dose initiale de PAZ était de 800 mg chez 66 patients (56 %). Une adaptation de la dose avait été déterminée chez les patients considérés comme fragiles, notamment pour les 13 patients (11%) de plus de 70 ans, les 29 patients (25 %) avec un Performance Status (PS) > 2, ou ceux avec des comorbidités.
La SSP médiane était de 3,3 mois (Intervalle de confiance à 95 % (IC 95 %) 2,6 – 5,1 mois). Une Cmin < 27 mg/L à J15 était significativement corrélée à un plus haut risque de progression à 3 mois par rapport à une Cmin > 27 mg/L (Odds Ratio (OR) 3,09, IC 95% [1,31-7,28], p=0,01). En analyse multivariée, la PAZ Cmin < 27 mg/L était un facteur indépendant de risque de progression majeur (OR 4,21, IC 95% [1,47-12,12], p=0,008). En multivariée, deux autres facteurs étaient aussi significatifs : la présence de métastase ganglionnaire (OR 4,55, IC 95% [1,43-14,46], p=0,01) et un indice de masse corporelle > 25 kg/m2 (OR 3,05, IC 95% [1,02-9,15], p=0,046). Le dosage de PAZ par kilogramme de poids corporel (/1 mg/kg d’augmentation) n’était pas significatif, de même qu’un dosage initial de PAZ < 800 mg n’était pas associé à la SSP à 3 mois (p=0,18), donc il ne semble pas délétère de proposer d’emblée une adaptation de la posologie chez les patients considérés fragiles.
Une Cmin > 27 mg/L à J15 a montré une tendance à l’amélioration de la SG médiane, bien que le résultat ne soit pas significatif (17,7 mois versus 11,4 mois, logrank p = 0.08, avec en analyse multivariée Hazard Ratio (HR) 1,62, IC95% [0,97-2,72], p=0,07) (figure1). En analyse multivariée, le seul facteur clinico-biologique significatif était le PS > 2 (HR 2,31, IC95% [1,26-4,23], p=0,007).
Une moyenne plus élevée de la PAZ Cmin durant les 3 premiers mois de traitement était significativement corrélée à un plus haut risque de toxicités de grades 3-4 (40,0 vs 30,5 mg/L (OR 1,05, IC 95% [1,01-1,09], p=0,01) (figure 2). En analyse multivariée, la PAZ Cmin était le seul critère significativement associé aux toxicités limitantes (DLT), définies comme les toxicités de grade 3 ou 4 ayant conduit à un arrêt définitif du PAZ ou un arrêt temporaire avec reprise à dose diminuée (/1 mg/L d’augmentation, OR 1,07 IC95% [1,011,17], p=0,01). Les DLT dans les 3 premiers mois de traitement ont concernés 39 patients (41 %) avec n=54 toxicités de grade 3-4. Il s’agissait principalement d’hypertension artérielle (17 %), d’altération de l’état général (13 %), et de cytolyse hépatique (6 %).
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG.
Figure 2 : Toxicités limitantes de grade 3-4 en fonction de PAZ Cmin dans le groupe des STM (n=95)
Discussion
Nous avons confirmé qu’une concentration plasmatique de pazopanib > 27 mg/L était significativement associée à une amélioration de la SSP à 3 mois dans une large cohorte de patients traités pour un sarcome métastatique. Environ la moitié́ des patients n’ont pas atteint ce seuil de 27 mg/L et risquaient donc de voir leur efficacité́ diminuer. L’analyse multivariée a montré qu’un dosage initial de PAZ < 800 mg n’était pas associé à la SSP à 3 mois, donc il ne semble pas délétère de proposer d’emblée une adaptation de la posologie chez les patients considérés comme fragiles. De plus, il semble plus utile de tenir compte de la composition corporelle du patient et non le poids en valeur absolue, ce qui est cohérent avec les données PKPD du PAZ qui est une molécule très lipophile. Les résultats sur la SG ne sont pas significatifs, mais il est possible que cela soit dû à un manque de puissance sur l’analyse de cette donnée du fait que 36 patients parmi les 99 patients (36 %) suivis pour un STM n’avaient pas atteint l’événement « décès » pour l’analyse de la SG. L’analyse des toxicités a permis de mettre en évidence que plus la PAZ Cmin était élevée plus les toxicités devenaient limitantes, de grade 3-4, conduisant à un arrêt du PAZ.
Cette étude présente la plus grande cohorte de STM avec dosages de PAZ et analyse PKPD. Elle valide l’importance d’un suivi personnalisé avec une posologie sur-mesure, d’autant plus intéressant en cas d’index thérapeutique étroit comme pour le PAZ. La surveillance de la concentration de PAZ dans le cadre d’un suivi thérapeutique personnalisé apparait comme une nouvelle approche pour améliorer le résultat clinique chez les patients atteints de sarcomes métastatiques.
Références
2. Verheijen RB, Beijnen JH, Schellens JHM, Huitema ADR, Steeghs N. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pazopanib: Towards Optimized Dosing. Clin Pharmacokinet. 2017;56(9):98797.
3. Bellesoeur A, Boudou-Rouquette P, Thomas-Schoemann A, Joly C, Tlemsani C, Vidal M, et al. Individualized Pazopanib Dosing-Letter. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 15 2017;23(20):6377.
Chemotherapy (doublet or triplet) plus targeted therapy by RAS status as conversion therapy in colorectal cancer patients with initially unresectable liver-only metastases. The UNICANCER PRODIGE-14 randomised clinical trial. Ychou M et al. BJC
Une des particularités de la prise en charge du cancer colorectal métastatique, est le fait de pouvoir proposer une chirurgie des métastases sous certaines conditions, notamment des métastases hépatiques, en cas de résécabilité de la maladie en totalité. Cette attitude est associée à une meilleure survie des patients. La chirurgie est réalisée dans un second temps, après une chimiothérapie systémique d’induction, associée à une thérapie ciblée, anti-VEGFR ou anti-EGFR selon le statut RAS. Cette chimiothérapie peut également être réalisée chez des patients dont les métastases hépatiques sont non résécables, à visée de downstaging, pour espérer les opérer secondairement.
L’étude de phase II française UNICANCER PRODIGE-14 pose la question du meilleur schéma de chimiothérapie entre un doublet ou un triplet dans cette situation. 256 patients ont été randomisés entre le bras expérimental (Tri-CT : FOLFIRINOX + thérapie ciblée) et le bras contrôle (BiCT : FOLFOX 4 + thérapie ciblée). Les patients devaient avoir un cancer colorectal métastatique au niveau hépatique (possibilité d’avoir le primitif en place et/ou jusqu’à 3 lésions pulmonaires de moins de 2 cm), synchrone ou métachrone, non résécable (évalué localement en réunion pluridisciplinaire). Le critère de jugement principal était le taux de résection RO/R1. Les critères secondaires la survie dans progression (SSP), la survie globale (SG) et la tolérance.
126 patients ont été traités dans le bras bi-CT et 130 dans le bras tri-CT. Dans les deux groupes, le nombre médian de cycles reçus était de 12. Il était de 9 chez les patients opérés. 64/126 (50,8 %) patients étaient opérés dans le groupe bi-CT et 77/130 (59,2 %) dans le groupe tri-CT. Le taux de résection R0 était de 48,4 % dans le bras bi-CT contre 56,9 % dans le bras tri -CT (p=0,017). L’OR de la résection R0/R1 ajusté sur les facteurs confondants était à 1,7 (1,1-2,7) en faveur du bras tri-CT. La SSP était de 11,5 mois dans le bras bi-CT contre 13,1 mois dans le bras tri-CT (non significatif) et la SG médiane à 40 mois dans le bras bi-CT et 43,4 mois dans le bras tri-CT (non significatif). Le fait d’être R0 ou R1 était associé à une meilleure survie par rapport au R2 quel que soit le bras de traitement. L’âge jeune, le fait d’avoir eu antérieurement une résection du primitif, un taux bas d’ACE à baseline et la localisation au colon gauche étaient associées à une plus grande fréquence des chirurgie R0/R1 en analyse multivariée. Le type de chimiothérapie utilisée (bi-CT ou tri-CT ne ressortait pas dans cette analyse). Les évènements indésirables sérieux avaient lieu chez 68,3 % des patients en bi-CT et 81,3 % en tri-CT (principalement des neutropénies, diarrhée ou thrombose).
Ainsi, le triplet de chimiothérapie (en association aux thérapies ciblées) n’a pas permis une augmentation cliniquement significative des taux de résection R0/ R1 chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique avec une atteinte hépatique isolée non résécable d’emblée, ni de bénéfice en SSP ou SG, par rapport au doublet. De plus, le profil de toxicité était plus péjoratif. Cette étude apporte / confirme certains facteurs prédictifs de chirurgie R0/R1. Elle confirme également, au regard des taux importants de patients ayant une maladie devenue résécable sous chimiothérapie d’induction, la pertinence de cette stratégie thérapeutique.
SÉLECTION DE ALIA HARBA Brain White Matter Microstructure as a Risk Factor for Cognitive Decline After Chemotherapy for Breast Cancer publié dans Journal of Clinical Oncology
20 à 40 % des patientes traitées pour un cancer du sein déclarent avoir des troubles cognitifs à l’issue de la chimiothérapie. Discrets mais invalidants au quotidien, ces troubles sont décrits comme un brouillard cognitif (chemofog ou chemobrain) et semblent affecter la mémoire, l’attention, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Des facteurs de risque de déclin cognitif post chimiothérapie ont été identifiés comme l’âge, le faible niveau éducationnel et un QI bas.
Dans le cadre d’une meilleure compréhension des processus cognitifs dans le cancer du sein, des travaux en neuro-imagerie ont montré une réduction de densité de substance blanche chez les patientes après la chimiothérapie, en comparaison de patientes non traitées.
L’objectif de cette étude était d’étudier l’association entre la microstructure de la substance cérébrale blanche au baseline (avant tout traitement) et le déclin cognitif post chimiothérapie. L’étude a inclus 49 patientes atteintes d’un cancer du sein et ayant reçu une chimiothérapie à base d’anthracyclines, 39 patientes atteintes d’un cancer du sein non traitées par chimiothérapie et 37 participantes témoins. Des tests neurocognitifs ont été réalisés chez toutes les participantes, au baseline, à 6 mois, 2 ans et 3 ans après la chimiothérapie.
La microstructure des faisceaux de substance blanche a été évaluée en IRM du tenseur de diffusion à partir de la mesure de l’anisotropie fractionnelle (FA). Cette dernière correspond à la fraction de diffusion de l’eau le long des fibres axonales et dépend de propriétés physiques des fibres nerveuses, tels que la myélinisation et la densité axonale. Une faible FA est généralement évocatrice d’altérations architecturales de la substance blanche.
Dans l’analyse multivariée comprenant l’âge initial, la fatigue, le niveau éducationnel et le quotient intellectuel prémorbide, une FA faible au baseline était un facteur prédictif indépendant du déclin cognitif à 6 mois (p = 0,013) et à 3 ans (p < 0,001) après le traitement chez le groupe ayant reçu une chimiothérapie alors que cette association n’était pas démontrée dans les deux autres groupes.
Les analyses d’imagerie du tenseur de diffusion ont montré, chez les patientes traitées, des modifications architecturales de voies essentielles à la fonction neurocognitive : les faisceaux longitudinaux inférieur, moyen et supérieur responsables de la cognition visuelle, du langage, de l’attention et de la mémoire ; le faisceau frontooccipital inférieur impliqué dans le traitement visuel et dans la mémoire ; et les radiations thalamiques affectant l’attention.
Ainsi, une faible FA refl étant une réserve faible de la substance blanche, avant tout traitement, semble être un facteur de risque de déclin cognitif précoce et tardif après traitement par chimiothérapie pour les patientes atteintes d’un cancer du sein.
L’utilisation de cette mesure pourrait permettre l’identification de patientes à risque de chemofog et par ce biais, améliorer leur prise en charge, par l’introduction précoce de thérapies cognitivo-comportementales par exemple.
Si validée dans de futurs études, la mesure de l’anisotropie fractionnelle pourrait même faire partie du bilan pré-thérapeutique pour peser les bénéfices et risques de la chimiothérapie chez chaque patiente.
Article paru dans la revue “ Internes en Oncologie” / AERIO N°04
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