Rédaction d’un protocole de recherche clinique 1/3

Cette année, la Gazette du Jeune Gériatre vous propose dans sa fiche pratique une présentation des différentes étapes de la réalisation d’un protocole de recherche clinique chez l’homme, de la conception à la publication.

Celle-ci se déroulera en 3 actes :

• Tous d’abord nous répondrons à la question Pourquoi ? Il est vrai que ce travail parait fastidieux et peu valorisable ; nous tenterons de démontrer le contraire.
• Ensuite, dans le numéro suivant, nous nous intéresserons au Comment ? Nous vous donnerons un plan type à suivre ainsi des petits « trucs et astuces ».
• Enfin, dans le numéro de décembre 2019, nous vous présenterons Comment le publier ?

La promotion des bonnes pratiques en recherche clinique en gériatrie est un point central de notre association et nous avions à coeur de mettre en avant celle-ci.

Pourquoi rédiger un protocole de recherche clinique ?

Répondre à la question posée
L’objectif principal d’un protocole est de répondre de manière adaptée à la question de recherche posée. Cela parait évident… mais ce n’est pas si facile en réalité. On peut vite s’enfermer dans une idée et s’éloigner de la question posée initialement

Le but du protocole est donc de détailler les différentes étapes et process par lesquels passeront les chercheurs pour tenter de répondre à la question de recherche : du recrutement des patients et du recueil des données jusqu’à l’analyse statistique, en passant par les différentes obligations légales.

Il n’y a rien de plus décourageant, après avoir fait toute une recherche bibliographique, avoir inclus des sujets et recueilli leurs données, que de se rendre compte au moment de l’analyse que la manière dont les données ont été collectées ne permet pas de les analyser correctement. Ou encore, ne pas avoir anticipé une analyse en sous-groupe et ainsi laisser l’étude avec un goût (amer) d’inachevé. Ne parlons même pas de l’absence de calcul du nombre de sujets nécessaires…

La recherche bibliographique (ce qui a déjà été fait)
Le travail de recherche bibliographique est une étape préalable primordiale !

Ce serait dommage (pour ne pas dire autre chose… ) de démarrer une étude, alors que le même travail avait été réalisé plus tôt et s’était révélé négatif

Ainsi, avant de débuter une étude, il est de bon ton de vérifier si la problématique n’a pas déjà été explorée ou si elle n’est pas en cours d’exploration. (https://www.clinicaltrials.gov/).

Les obligations légales
Ces considérations méthodologiques ne sont pas si éloignées d’autres aspects tout aussi importants : l’éthique et le financement (cf. encart page suivante).

Dernièrement le décret d’application de la loi Jardé publié en novembre 2016 a eu pour conséquence (entre autres) de renforcer les responsabilités du promoteur, d’accroître les rôles du Comité de Protection des Personnes (CPP) et de simplifier les démarches liées à la Loi Informatique et Liberté.

Dorénavant, certaines démarches auprès de la Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés (CNIL) peuvent s’effectuer en déclarant être en conformité par rapport à des « Méthodologies de Référence » (abrégées MR-001, -002, -003, -004, ...). Pour cela, il faut respecter un cahier des charges spécifique à chaque MR.

Cette loi a été modifiée dernièrement, en mai 2017.

Voici un schéma récapitulatif issu du site internet de l’INSERM sur les démarches à réaliser dans le cadre d’une « Recherche Impliquant la Personne Humaine »

« C’est surtout depuis le Code de Nuremberg de 1947 qui a fait suite aux expérimentations humaines lors de la deuxième guerre mondiale que les chercheurs ont été contraints (d’un point de vue légal) à prouver le caractère licite/utile de leurs expérimentations.

On ne peut pas faire n’importe quoi ! Il est inconcevable de faire prendre des risques inconsidérés à nos sujets, de perdre du temps et de l’argent à réaliser des expérimentations qui ne permettront pas de conclure. Il est suffisamment difficile de financer la recherche pour ne pas « gaspiller ».

C’est pour toutes ces raisons que les mesures se durcissent régulièrement. »

Afin de déposer votre demande auprès du CPP, vous pourrez vous connecter sur le système d’information des recherches impliquant la personne humaine (https://cnriph. sante.gouv.fr/) qui a pour but de simplifier la gestion des dossiers de recherches impliquant la personne humaine.

La demande d’autorisation auprès de la CNIL est toujours nécessaire en cas de gestion de données à caractère personnel (…autrement dit : tout le temps). Depuis la loiJardé, certaines démarches ont été simplifiées. Des engagements de conformité par rapport à des « Méthodologie de Référence » peuvent être pris par les établissements. En général, ce sont bien les établissements qui recueillent les données et vous puisez dans ces bases de données pour faire vos études. Il faut vous rapprocher du responsable de recherche clinique de votre établissement pour savoir si vous êtes en conformité ou non.

En ce qui concerne la « Recherche N’Impliquant pas la Personne Humaine » (études rétrospectives ou analyses de données issues de collections biologiques constituées), il n’y a pas à demander l’avis du CPP mais celui du Comité d'Expertise pour les Recherches, les Etudes et les Evaluations dans le domaine de la Santé (CEREES). Une déclaration/autorisation auprès de la CNIL est toujours nécessaire.

En ce qui concerne les délais pour les autorisations :

• L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) a un maximum de 60 jours pour répondre à votre demande à partir du moment où votre dossier est complet. L’absence de réponse de l’ANSM dans ce délai vaut avis favorable (sauf si vous utilisez un dispositif médical incorporant des produits d’origine humaine ou animale ou composé d’organisme génétiquement modifié).
• Le CPP a un délai réglementaire de 45 jours pour donner son avis. Attention, l’absence de réponse du CPP dans ce délai vaut avis défavorable. Les décisions se prenant uniquement en séances plénières, il vaut mieux contacter son secrétariat au préalable pour vous assurer que votre demande pourra être traitée à temps.
• Pour l’avis du CEREES, la demande est à déposer initialement à l’Institut National des Données de Santé (INDS) qui la lui transmettra. Le CEREES se réunit tous les mois et à 1 mois pour donner son avis. Une absence de réponse vaut pour avis favorable. Le dossier fait alors le chemin inverse du CEREES vers l’INDS, qui le transmettra à la CNIL après vous en avoir informé.
• La CNIL répond en 2 jours dans le cadre d’une déclaration de conformité en « méthodologie de référence ». Pour une demande d’autorisation (hors du cadre d’une MR), un dossier complet (dont l’avis favorable du CPP ou du CEREES) est un prérequis obligatoire. Attention, elle a 4 mois pour donner son avis et l’absence de réponse vaut pour avis défavorable.

Afin de savoir dans quelle situation vous vous trouvez (déclaration de conformité à une MR ou si vous devez effectuer une demande d’autorisation), vous pouvez vous rendre sur le site de la CNIL.

Ces obligations légales sont à respecter obligatoirement si vous espérez publier vos travaux.

Un intérêt pédagogique

Un protocole de recherche est l’occasion pour un chercheur de confronter ses idées et sa méthodologie à d’autres regards.

Ces regards pouvant être ceux de non-experts ; c’est d’ailleurs souvent eux qui ont les analyses les plus pertinentes.

Ces échanges pourraient s’organiser en réunions régulières, où chaque participant commenterait le travail des autres. Les étudiants (en 2e et 3e cycles des études médicales) ont tout à fait leur place dans ce genre de réunion. C’est une très bonne école pour les plus jeunes : cela permettrait d’illustrer l’intérêt de la lecture critique d’article enseignée en 2e cycle et (pourquoi pas) de créer des vocations !

Un travail non valorisable… vraiment ?

Un dernier point positif à rédiger un protocole de recherche est de le publier. En fait, en mettant au point une seule étude vous pouvez potentiellement la valoriser par deux articles !! (Le protocole ET les résultats de votre étude).

Et là encore, on rejoint un aspect éthique. Il est assez dérangeant de savoir que plusieurs équipes ont travaillé exactement sur le même sujet, avec la même méthodologie, sans échanger et sans connaître les résultats des expérimentations antérieures. Et que ces résultats restent toujours inconnus du reste de la communauté scientifique ; et donc que d’autres équipes risquent d’effectuer les mêmes études alors que le résultat est négatif.

Nous clôturons ce premier acte en attirant votre attention sur la complexité de cette tâche. Même si la formation continue lors des réunions qui ont été évoquées plus haut peut être très bénéfique, il existe des formations de plusieurs jours sur la rédaction des protocoles de recherche clinique. Des méthodologistes en font leur métier ; il s’agit d’une tâche complexe.

Renseignez-vous auprès de vos chefs de service, des Groupements Interrégionaux de Recherche clinique et d'Innovation ou des Départements de Formation Médicale Permanente de votre CHU de secteur pour vous former ou vous entourer suffisamment

Enfin, pour vous aider dans vos démarches nous allons mettre au point un guide interactif, qui sera bientôt disponible à partir de votre espace adhérent AJG.

Alexandre BOUSSUGE
Pour l’Association des Jeunes Gériatres

Bibliographie

• Décret n° 2016-1537 du Code de Santé publique du 16 novembre 2016 d’application de la loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite loi Jardé), telle que modifiée par l’ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016) a été publié le 17 novembre 2016 au Journal Officiel.
• Site de l’INSERM (https://www.inserm.fr/professionnels-recherche/recherche-sur-personnes/soumission-projets-impliquant-personne-humaine).
• Site de l’Institut Nationale des Données de Santé, pour effectuer des demandes auprès du CEREES (https://www.indsante.fr/fr).
• Site de la CNIL (https://www.cnil.fr/fr/quelles-formalites-pour-les-traitements-de-donnees-de-sante-caractere-personnel).
• Site de l’Agence Régional de Santé Ile-de-France (https://www.iledefrance.ars.sante.fr/comites-de-protection-des-personnes-cpp).
• Site du Ministère des Solidarités et de la Santé (https://bit.ly/2US9HFY).
• Recommandations de bonnes pratiques Equator Network (https://bit.ly/2L4Qmgg).

Article paru dans la revue “La Gazette du Jeune Gériatre” / AJG N°20