Problématique Transversale (HGE x Dermato)

Colite à l’Immunothérapie

L'immunothérapie a révolutionné la prise en charge de nombreux cancers, avec un paradigme complètement nouveau : celui de restaurer et de stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale. Cette approche permet de concevoir une prise en charge pan-cancer, avec une seule molécule efficace dans de nombreuses tumeurs.

Cependant, l’avènement de l’immunothérapie a entraîné l’apparition de toxicités nouvelles : les effets indésirables immuno-médiés.

Parmi eux, la colite immuno-induite est l’un des plus fréquents. Cet effet indésirable nécessite une bonne connaissance et une prise en charge par les gastro-entérologues, souvent sollicités par les oncologues.

En effet, la colite à l’immunothérapie apparaît plus généralement avec les anti-CTLA4, ou les combithérapies anti-CTLA4/anti-PD1 qu’avec les anti-PD-1 seuls.

La colite est une toxicité relativement précoce, survenant généralement dans les 3 mois de traitement (plus précocement, avec une médiane de 30 jours, en cas de traitement par anti-CTLA4).

Généralement, elle se manifeste par l’apparition d’une diarrhée, de douleurs abdominales et de rectorragies pouvant aller jusqu’à des tableaux de colites aiguës graves, et dans les cas les plus sévères au décès (0.6 à 0.8 % de décès des suites des complications digestives des anti-CTLA4).

La prise en charge des effets indésirables de l’immunothérapie des cancers a fait l’objet de recommandations de l’ESMO (European Society for Medical Oncology).

Grader la symptomatologie

La première étape de la prise en charge de suspicion de colite à l’immunothérapie consiste à en évaluer la gravité selon la symptomatologie.

Grade G1 G2 G3 G4 G5 Symptomatologie Augmentation < 4 selles liquides par jour par rapport au transit habituel et bon état général Augmentation de 4-6 selles liquides par jour par rapport au transit habituel Ou Douleurs abdominales Ou Rectorragies Ou Selles nocturnes Augmentation > 7 selles par jour liquides par rapport au transit habituel Ou Incontinence Ou Indication à une hospitalisation Risque vital engagé Décès

Bilan étiologique

Quel que soit le grade des symptômes, un bilan étiologique s’impose.

Pour les grades 1 et 2 l’ESMO recommande :

• Bilan biologique standard.
• Coprocultures avec recherche de toxine de Clostrïoides difficile.
• Parasitologie des selles.
• PCR CMV.
• Sérologies VHA, VHE.
• Recherche de cryptosporidium.

Ce bilan étiologique sera complété en l’absence de réponse aux thérapeutiques initiales par :

• Une imagerie scanographique abdominale.
• Elastase fécale.
• Calprotectine.
• Bilan métabolique complet.
• TSH.
• Albumine.
• Endoscopie par rectosigmoïdoscopie ou coloscopie avec biopsies.
• Sérologie VIH.

Pour les grades 3-4 le bilan étiologique initial comprend tous les examens cités ci-dessus.

L’endoscopie est indiquée avant de débuter des corticoïdes systémiques, qu’ils soient per os ou IV. Étant donné que la grande majorité des atteintes impliquant le côlon gauche, et de par sa facilité d’accès, une rectosigmoïdoscopie plutôt qu'une coloscopie complète sous AG peut être réalisée dans la plupart des cas.

Les lésions visualisées en endoscopie sont variées et non spécifiques. Elles peuvent montrer une muqueuse normale, un œdème de la muqueuse, un érythème, des érosions, une perte de la trame vasculaire et des ulcérations superficielles ou profondes de la muqueuse, de façon ponctuelle ou continue. Les caractéristiques histologiques de la colite à l’immunothérapie varient également allant des lésions de colite aiguë à chronique et peuvent présenter les caractéristiques d’une colite microscopique.

Concernant l’imagerie abdominale, elle retrouve des signes de colite aspécifique : épaississement de la paroi colique, distension, infiltrat inflammatoire. Elle permet de rechercher des signes de complications (mégacolon, perforation, abcès).

Traitement

Après élimination d’un diagnostic différentiel (et notamment infectieux), un traitement symptomatique seul par anti-diarrhéiques et anti-spasmodiques peut-être débuté pour les grades 1 et 2.

Pour les stades plus sévères, la prise en charge sera hospitalière d’emblée. En cas de persistance de la symptomatologie > 14 jours chez le G1 ou > 3 jours chez le G2, un traitement par cortisone orale à la dose de 0,5-1 mg/kg peut-être introduit. Le budésonide oral 9mg peut constituer une alternative thérapeutique intéressante pour éviter la corticothérapie systémique chez les patients ne présentant pas de rectorragie.

En l’absence d’amélioration après 72h de corticoïdes per os, ou d’emblée chez les grades 3 et 4, un traitement par corticoïdes IV doit être initié à la dose de 1 à 2 mg/kg.

En cas de réponse au traitement IV, il peut être relayé par voie orale avec l’introduction d'une décroissance progressive sur 8 à 12 semaines.

L’absence d’amélioration clinique après 72h de traitement bien conduit, doit faire discuter l’introduction (en l’absence de contre-indication) d’infliximab à la dose initiale de 5 mg/kg, avec une 2ème perfusion à J15. Si l’amélioration du tableau après 2 cures d’Infliximab est partielle, une 3ème injection à S6 est à discuter.

Le vedolizumab (anticorps monoclonal IgG1 ciblant l’intégrine humaine α4-β7) pourrait également être utilisé dans la colite immuno-induite. Son efficacité pourrait être similaire à celle de l’infliximab, mais il a probablement un délai d’action retardé, ce qui limite son utilisation dans les situations aiguës. Son utilisation serait préférable pour les anti-PD1 que dans les anti-CTLA4 où les formes sont plus sévères.

La colite peut donc se manifester par une symptomatologie grave, conduisant à l’arrêt, parfois définitif du traitement (c’est notamment la première cause d’arrêt du traitement par anti-CTLA4).

En cas d’absence d’alternative oncologique, un rechallenge par immunothérapie est parfois discuté. Si la reprise du traitement est souvent envisageable pour des toxicités de faible grade après réversion à un grade inférieur ou égal à 1, la reprise après une colite sévère est plus difficile à envisager, et doit être discutée en réunion de concertation pluri-disciplinaire d’immuno-toxicité. Par ailleurs, la majorité des colites sous combithérapies anti-CTLA4/anti-PD1 ne récidivent pas lors d’un relais en monothérapie par anti-PD1 seuls.

La connaissance de la prise en charge standardisée des colites immuno-induites permet d’aborder plus sereinement une toxicité fréquente, parfois grave, dont l’apparition a un réel retentissement sur la suite de la prise en charge oncologique du patient.

Références

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Angèle LALLEMENT
Montpellier

Margaux DELHOMME
Montpellier

Relectrice
Dr Stéphanie FAURE
Montpellier