Les néoplasies neuroendocrines bronchiques sont des tumeurs d’origine épithéliale avec une différenciation neuroendocrine. La classification de l’OMS de 2015, actualisée en 2021 (1) distingue les néoplasies neuroendocrines en fonction de leur grade malignité :
Lésion pré-invasive Hyperplasie neuroendocrine pulmonaire diffuse idiopathique (DIPNECH) Tumeurs neuroendocrines (bien diff érenciées) Les carcinoïdes typiques (CT) Tumeur de bas grade (G1) Les carcinoïdes atypiques (CA) Tumeur de grade intermédiaire (G2) Les carcinomes neuroendocrines Carcinomes neuroendocrines à grandes cellules Carcinomes neuroendocrines à petites cellulesCette classification OMS 2021 distingue les tumeurs neuroendocrines repose selon certains critères, comme suit :
Carcinoïde typique Carcinoïde atypique Carcinomeneuroendocrine à
grandes cellules Carcinome
neuroendocrine à
petites cellules Mitoses/mm2 < 2 2 à 10 > 10 > 10 Nécrose non Possible nécrose focale oui oui Morphologie neuroendocrine oui oui oui oui Index Ki67 0 - 5 % jusqu’à 30 % 30 - 100 % 30 - 100 % Expression TTF1 Souvent positive
dans les tumeurs
périphériques Souvent positive
dans les tumeurs
périphériques positive positive Expression p40 non non possible possible
Dans cet article, nous nous concentrerons sur les lésions pré-invasives et les tumeurs carcinoïdes bronchiques.
Lésions pré-invasives : hyperplasie neuroendocrine pulmonaire diffuse idiopathique (DIPNECH)
Définition
L’hyperplasie neuroendocrine pulmonaire diffuse idiopathique, ou DIPNECH, est syndrome caractérisé par la présence de lésions pré-néoplasiques carcinoïdes. Histologiquement, il existe une hyperplasie des cellules neuroendocrines pulmonaires.
L’hyperplasie des cellules neuroendocrines pulmonaires peut être secondaire (infection, cancers, PID, fumeurs, personnes vivant en altitude) ou idiopathique (DIPNECH).
La distinction d’étiologie ne peut se faire sur l’histologie seule et nécessite de la contextualiser (clinique, radiologie, etc.).
Épidémiologie
La DIPNECH est une maladie rare qui touche en grande majorité des femmes (92 %), avec un âge moyen de 58 ans (2).
Clinique
Une majorité de patients atteints de DIPNECH peuvent présenter des symptômes respiratoires chroniques : majoritairement : toux (71 %), dyspnée (63 %). Plus rarement des sibilants (25 %) (2). Une certaine proportion de patients est asymptomatique (de 14 % à 45 % selon les études (3-4), avec une découverte fortuite sur des scanners réalisés pour un autre motif.
Fonctionnel
Une majorité de patients porteurs de DIPNECH présente un trouble ventilatoire obstructif (52 %). Dans une moindre proportion, on constate un trouble ventilatoire restrictif chez 11 % des patients atteints de DIPNECH (3).
Radiologique
La séméiologie scannographique des DIPNECH est dominée par la présence de nodules et micronodules souvent bilatéraux et nombreux (80 % des cas > 10 nodules) (5). Leur distribution est préférentiellement péri-bronchique. Certains nodules peuvent être calcifiés (11 % des cas).
Associés aux nodules, on peut retrouver des opacités en verre dépoli avec un aspect de mosaïque perfusionnelle par phénomène de trapping (environ ⅓ des patients). Cet aspect s’explique par une vasoconstriction dans les aires en aval de l’obstruction bronchique et une redistribution de la vascularisation aux aires normalement ventilées. Les parois bronchiques sont épaissies chez environ ⅓ des patients (6).
D’un point de vue physiopathologique, les anomalies radiologiques de la DIPNECH sont en partie expliquées par une obstruction des petites voies respiratoires due à la combinaison d’une protrusion luminale des cellules neuroendocrines et d’une bronchiolite constrictive liée à une fibrose péribronchiolaire (6)
Évolution
Il existe 2 risques évolutifs principaux :
→ Évolution vers l’insuffisance respiratoire chronique obstructive.
→ Évolution vers une tumeur carcinoïde.
Cette évolution vers une tumeur carcinoïde justifie une surveillance prolongée. En effet, dans l’étude de Sun et al. (7), parmi 33 patients présentant une DIPNECH, 9 avaient des nodules évolutifs, qui se sont avérés être des tumeurs carcinoïdes typiques lors de la résection.
De plus, dans une autre étude française, 27 patients avec une DIPNECH prouvée histologiquement étaient suivis pour une durée médiane de plus de 5 ans. Soixante dix pour cent des patients présentaient au cours du suivi des nodules pulmonaires évolutifs. On observait des localisations métastatiques extra-thoraciques chez 11 % des patients au cours du suivi (6).
Il est donc raisonnable de proposer une surveillance régulière et prolongée aux patients atteints de DIPNECH.
Tumeurs carcinoïdes bronchiques
Définition
Les tumeurs carcinoïdes sont des tumeurs neuroendocrines bien différenciées, de bas grade pour les carcinoïdes typiques et de grade intermédiaire pour les carcinoïdes atypiques. Ces tumeurs sont dotées d’une agressivité locale et ont un potentiel métastatique limité mais existant.
Epidémiologie
Les tumeurs carcinoïdes pulmonaires représentent 1 à 2 % de l’ensemble des tumeurs primitives bronchiques et 25 % de l’ensemble des tumeurs neuroendocrines tous organes confondus.
L’âge moyen de découverte des tumeurs carcinoïdes est de 50 ans, avec prédominance féminine (Ratio= 2/1) chez les moins de 50 ans.
Histologie
L’histologie est incontournable car elle seule permet de distinguer les carcinoïdes typiques (bon pronostic) des carcinoïdes atypiques (moins bon pronostic), en suivant les critères de Travis et al. (1), non modifiés dans la classification OMS 2021 :
→ Tumeur carcinoïde typique (CT) : tumeur de morphologie NE (ou organoïde) avec moins de 2 mitoses par 2 mm2, absence de nécrose, et mesurant au moins 0,5 cm. L’index Ki67 doit être inférieur à 5 %.
→ Tumeur carcinoïde atypique (CA) : tumeur de morphologie carcinoïde avec 2 à 10 mitoses par 2 mm2 et/ ou avec une nécrose (focale). L’index Ki67 est inférieur à 30 %.
Le diagnostic de certitude ne pourra être posé que sur pièce opératoire. Sur biopsie ou sur cytologie, le diagnostic est plus incertain, ce pourquoi le terme de “tumeur carcinoïde NOS” a été proposé dans la classification OMS 2021, afin de nommer les tumeurs carcinoïdes diagnostiquée sur des biopsies ou pour les tumeurs carcinoïdes métastatiques (chez qui une exérèse chirurgicale ne pourra être proposée).
L’abord fibroscopique reste dangereux du fait du risque de saignement. D’autant plus qu’il ne permettra souvent pas une exérèse complète et donc un diagnostic de certitude, cet abord ne doit pas être privilégié.
Il semble que les tumeurs carcinoïdes bronchiques expriment peu le PDL1. Un essai rétrospectif publié en 2019, portant sur l’analyse du statut PD1 et PDL-1 de 168 tumeurs carcinoïdes opérées entre 1990 et 2013, dont 131 (78 %) carcinoïdes typiques et 37 (22 %) carcinoïdes atypiques, retrouvait 5 % des tumeurs exprimant PDL1 ≥ 1 %. Aucune tumeur carcinoïde atypique n’exprimait le PDL1 (8).
Concernant la biologie moléculaire, les tumeurs carcinoïdes ont une charge mutationnelle faible. Les mutations les plus fréquentes sont retrouvées sur les gènes de remodelage de la chromatine (notamment : MEN1). Plus rarement, on trouve une mutation de PI3K. Enfin une uprégulation du pro-oncogène RET a été retrouvée dans des formes agressives (9).
Clinique
Les symptômes dépendent de la localisation de la tumeur. Les tumeurs carcinoïdes se développent plus particulièrement au niveau des bronches souches ou lobaires. De fait, les symptômes les plus courants sont les hémoptysies, une dyspnée ou des douleurs thoraciques.
Au-delà des symptômes en lien avec le syndrome tumoral local, la particularité des tumeurs carcinoïdes est la présence possible d’un syndrome sécrétoire.
Le syndrome sécrétoire, principalement un syndrome carcinoïde, est causé par un excès de production de sérotonine. Les principaux symptômes sont : diarrhées motrices, flushes du visage, larmoiements, hypersialorrhée, douleurs abdominales, palpitations, bronchospasme, etc.
Les symptômes peuvent être d’apparition spontanée ou être favorisés par l’ingestion d’alcool, le stress, une alimentation riche en tryptophane (acide aminé précurseur de la sérotonine, que l’on retrouve dans la viande, le poisson, les céréales et légumineuses ou encore le chocolat, la bière et la banane). Un autre facteur déclenchant à prendre en compte est l’anesthésie générale.
Le syndrome carcinoïde est rare en cas de maladie localisée, mais touche environ 40 % des patients au stade métastatique. Il apparaît lorsqu’il existe des métastases hépatiques ou des localisations pulmonaires au contact de la circulation systémique, ce qui shunte le premier passage hépatique.
Une des complications du syndrome carcinoïde est la cardiopathie carcinoïde (50 % des patients présentant un syndrome carcinoïde). Il s’agit le plus souvent d’une cardiopathie droite par fibrose de la valve tricuspide.
Les facteurs prédictifs de développer cette cardiopathie carcinoïde sont la présence d’un syndrome carcinoïde et un taux de 5HIAA (métabolite urinaire de la sérotonine) supérieur à deux fois la normale.
Les patients présentant ces facteurs de risque doivent bénéficier d’une échographie cardiaque lors du bilan initial puis annuellement.
De manière très rare dans les tumeurs carcinoïdes bronchiques, d’autres syndromes sécrétoires peuvent être présents, comme le syndrome de Cushing ou l’acromégalie.
Les tumeurs carcinoïdes bronchiques peuvent, dans de rares cas, s’intégrer dans un tableau de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 ou NEM1 (3 à 5 % des cas) (10), avec une mutation du gène MEN1 situé sur le chromosome 11. Dans la NEM1 on peut retrouver : tumeur de parathyroïde (90 %), tumeur neuro-endocrine duodénopancréatique, adénome hypophysaire, tumeur surrénalienne.
En cas de diagnostic de tumeur carcinoïde bronchique, il est donc nécessaire de réaliser a minima un dosage de la vitamine D et de la PTH, et de rechercher des antécédents personnels et familiaux évocateurs.
Imagerie
Le bilan d’extension repose sur une imagerie des récepteurs à la somatostatine : la TEP DOTA-TOC. Cette imagerie permet également une évaluation pronostique (meilleur pronostic en cas de fixation homogène).
De plus, le référentiel AURA (http://referentiels-aristot.com/wpcontent/uploads/04_TNE_2023_ Texte-integral.pdf) recommande la réalisation d’une IRM hépatique à la recherche de métastases hépatiques ou, à défaut, un scanner hépatique, injecté avec un temps artériel tardif.
Traitement
Formes Localisées
La prise en charge des tumeurs carcinoïdes localisées repose sur une chirurgie d’exérèse avec curage ganglionnaire systématique.
La réalisation d’une endoscopie interventionnelle peut représenter une alternative à la chirurgie en cas de contre-indication chirurgicale ou d’exérèse parenchymateuse disproportionnée, dans les formes bronchiques proximales accessibles endoscopiquement.
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’argument pour la réalisation d’un traitement adjuvant.
Surveillance des maladies localisées
La probabilité de récidive après chirurgie est de l’ordre de 5 % pour les CT et supérieur à 20 % pour les CA.
Le référentiel AURA propose le rythme de surveillance suivant :
CT N0 Pas de consensus pour une surveillance systématique. Si celle-ci est néanmoins décidée, privilégier les examens non ou peu irradiants (échographie abdominale/ IRM hépatique) et sur une période longue (au moins 10 ans) CT N+ et CA TDM thoraco-abdominal avec injection et acquisitions vasculaires précoces à 4 mois puis annuellement, à espacer progressivement. Imagerie des récepteurs à la somatostatine et imagerie dédiée en cas de suspicion de récidive.Durée de surveillance CT et CA : au moins 10 ans
Formes métastatiques
Pour les tumeurs carcinoïdes bronchiques métastatiques, les décisions thérapeutiques doivent être prises en collaboration avec la RCP RENATEN. L’inclusion dans des essais cliniques doit être systématiquement envisagée en première intention.
En dehors des essais cliniques, plusieurs options thérapeutiques existent :
Contrôle du syndrome sécrétoire
Le syndrome carcinoïde peut être contrôlé par les analogues de la somatostatine (ASM) grâce à leur effet inhibiteur sur les sécrétions endocrines et exocrines du tractus digestif.
Le syndrome carcinoïde DOIT être contrôlé par ASM avant toute anesthésie générale ou tout geste invasif car il existe un risque de crise aiguë carcinoïde (flush intense, hypotension sévère ou HTA rebelle, arythmie, bronchospasme rebelle, insuffisance rénale).
Deux ASM sont disponibles avec une forme à libération prolongée : l’Octréotide (Sandostatine®) L.P en une injection intramusculaire mensuelle et le Lanréotide (Somatuline®) L.P en une injection sous-cutanée mensuelle.
Contrôle de la maladie métastatique
Les analogues de la somatostatine n’ont pas d’AMM dans les tumeurs carcinoïdes bronchiques métastatiques. Néanmoins, ils pourront être proposés en première ligne de traitement pour les tumeurs exprimant fortement les récepteurs à la somatostatine et/ou d’évolution lente.
L’Évérolimus est la seule molécule disposant d’une AMM dans les tumeurs carcinoïdes pulmonaires métastatiques. Son bénéfice est surtout démontré pour les tumeurs carcinoïdes métastatiques exprimant peu les récepteurs à la somatostatine.
Elle sera à discuter en cas de maladie rapidement évolutive ou après échec des inhibiteurs de mTOR ou des ASM.
Les schémas à discuter sont l’association Temozolomide/Capécitabine ou un doublet de chimiothérapie incluant l’Oxalipatine (GEMOX ou FOLFOX).
Il n’existe pas d’AMM pour les inhibiteurs de checkpoints à l’heure actuelle.
Enfin, la luthathérapie (lithium 177) est une piste thérapeutique chez les patients présentant une tumeur neuroendocrine exprimant les récepteurs à la somatostatine.
Ces différentes options thérapeutiques seront discutées en RCP RENATEN, et la décision thérapeutique sera guidée par la possibilité d’une inclusion dans un essai thérapeutique et par la dissémination tumorale : une forme oligométastatique hépatique permettra d’envisager des traitements locaux. Dans une forme multi-métastatique, l’évolutivité des lésions guidera la décision : soit vers une surveillance ou vers des traitements locaux en cas de maladie peu évolutive, ou fera privilégier des traitements systémiques en cas de maladie évolutive.
Bibliographie
Camille CHAUTEMPS
Interne de Pneumologie
CHU de Bordeaux
Relecture
Dr Samy CHELABI
Praticien Hospitalier
CHU Cochin, Paris
Article paru dans la revue « du Jeune Pneumologue » /AJP02 N°03
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