Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer – the POSITIVE study
A.H. Partridge et alThe New England Journal of Medicine, 4 mai 2023
Mots-clés
Breast cancer ; hormonotherapy ; pregnancy after cancer
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes de moins de 40 ans. Chez ces patientes jeunes, la question de la fertilité après cancer est un sujet essentiel (1) car l’âge du premier enfant est de plus en plus tardif et les patientes peuvent ne pas avoir encore accompli leur projet parental à la date du diagnostic de cancer du sein. Certaines données rétrospectives ont montré qu’une grossesse après cancer n’est pas associée à un pronostic plus péjoratif (2). Il est difficile de trouver le bon timing dans le contexte actuel d’augmentation de la durée d’hormonothérapie (HT) de 5 à 7 voire 10 ans (3), le délai de neuf mois à respecter pour envisager une grossesse après Tamoxifène (4) et la baisse de réserve ovarienne avec l’âge (5).
Cependant, il existe un manque de données prospectives concernant l’interruption de l’HT afin d’accomplir un projet de grossesse. L’étude POSITIVE cherche à évaluer la sécurité d’une interruption temporaire chez des patientes non ménopausées avec un cancer du sein localisé hormono-dépendant.
Matériel et méthode
Il s’agit d’une étude simple bras internationale, multicentrique dans 20 pays.
Les critères d’inclusion étaient : âge ≤ 42 ans, cancer du sein stade I à III, RH+ (> 1 %), avoir un souhait de grossesse, prendre une HT durant au moins 18 mois et jusqu’à 30 mois avant l’inclusion et laisser un délai de 3 mois sans HT avant une tentative de grossesse.
La durée d’interruption de l’HT pouvait être de deux ans maximum afin de prendre en compte le temps d’obtention de grossesse, la gestation, l’’accouchement et l’allaitement. Il était autorisé d’avoir recours à une méthode d’assistance médicale à la procréation (AMP). Après accomplissement du projet de grossesse, il était recommandé de reprendre l’HT pour compléter les 5 à 10 ans de traitement planifiés. Le critère de jugement principal était le nombre d’événements de cancer du sein défini par une récidive invasive homolatérale, ou locorégionale ou à distance ou un cancer du sein controlatéral. Les critères de jugement secondaires étaient les données de grossesse, d’accouchement, d’allaitement, l’utilisation d’une technique d’AMP et la reprise de l’HT. L’interruption de l’HT était considérée comme sûre si au maximum 46 cancers du sein étaient diagnostiqués durant la période de suivi (1600 femmes-années).
La cohorte de comparaison était externe comprenant 1499 patientes issues des études SOFT et TEXT et remplissant les critères d’inclusion de l’étude POSITIVE. Concernant les critères de jugement secondaire, il n’y a pas eu d’ajustement multiple, les données sont considérées comme descriptives.
Résultats
Entre 2014 et 2019, 516 patientes ont été inclues dans l’analyse principale sur un suivi médian de 3,4 ans. La durée médiane entre le diagnostic de cancer du sein et l’inclusion était de 29 mois. La médiane d’âge au diagnostic de 37 ans avec un tiers des patientes âgées de moins de 35 ans. La majorité des patientes (93,4%) avaient un cancer stade I ou II, 29,3% avaient 1 à 3 ganglions atteints et 62,0% avaient reçu une chimiothérapie.
Un total de 44 patientes dans le groupe interruption d’HT ont eu un événement de cancer du sein. L’incidence à 3 ans de cancer du sein était de 8,9 % (95 % intervalle de confiance (IC) 6,3-11,6) et de 9,2 % dans la cohorte externe servant de contrôle (95 % IC 7,6-10,8) avec un hasard ratio de 0,81 (95 % IC 0,57-1,15).
Données de grossesse et d’accouchement
368 patientes (74%) ont eu au moins une grossesse durant l’étude sur les 497 ayant répondu, dont 317 ont eu au moins une naissance vivante. Le HR de cancer du sein associé à la grossesse était HR=0,53 (95 % IC 0,27-1,04).
Au total, 215 (43.3%) patientes ont rapporté avoir eu recours à une technique d’AMP. L’incidence cumulative de grossesse était de 28,8 % à 6 mois de l’inclusion, 53,6 % à 12 mois et 70,5 % à 24 mois. 41 patientes ont eu une complication liée à la grossesse : hypertension et prééclampsie (3,8 %) diabète gestationnel (2,4 %) et des anomalies placentaires (1,6 %). Sur les 507 grossesses rapportées durant l’étude, on retrouve 350 (69,0 %) naissances vivantes (335 singleton et 15 paires de jumeaux) avec 65,7 % d’accouchements voie basse. 29 (7,9 %) nouveaux nés avaient un petit poids de naissance (< 2500 g) et 8 (2,2 %) avaient des anomalies congénitales. Parmi les 317 femmes qui ont eu au moins une naissance vivante, 196 (61,8 %) ont allaité.
Parmi les 415 patientes indemnes de récidive à 2 ans, 304 (73,3 %) ont repris leur HT après l’interruption. La moitié des patientes ont repris dans les 26 mois après l’interruption. Parmi les 111 femmes qui n’avaient pas repris leur traitement à la clôture des données, 88 (79,3 %) ont rapporté allaiter, essayer d’avoir une grossesse ou être enceinte. Ainsi, 15,4 % des patientes qui devaient reprendre une HT ne l’ont pas fait dans les 48 mois après l’arrêt du traitement.
Discussion
Il s’agit d’une des premières études incluant des patientes ayant un désir de grossesse à l’inclusion, suivies prospectivement. L’incidence à trois ans du risque d’événement de cancer du sein était de 8,9 %, taux proche de celle de la cohorte externe de contrôle (9,2%). Ces résultats suggèrent que le fait d’arrêter temporairement une HT afin d’accomplir un projet de grossesse chez des patientes avec un cancer du sein localisé exprimant des récepteurs hormonaux ne semble pas avoir d’effet négatif à court terme sur le pronostic oncologique.
Dans cette étude, près de trois quarts des femmes ont eu au moins une grossesse. A noter que plus de 40 % des patientes ont eu recours à une technique d’AMP, ce qui est assez élevé et possiblement attribuable au fait que les préservations ovocytaires et embryonnaires sont de plus en plus répandues avant un traitement gonadotoxique et que la patiente peut y avoir recours plus rapidement qu’en population générale afin de reprendre une HT rapidement. Dans cette étude, le risque de complication obstétricale et de malformation congénitale semble similaire à celui des patientes en dehors de tout contexte oncologique.
Limites
Le suivi médian était de seulement 3,4 ans, il est indispensable d’attendre un suivi à plus long terme chez ces patientes ayant des cancers du sein hormono-dépendant devant le risque de récidive à distance. Un nombre non négligeable de patientes n’a pas repris d’HT à l’issue du projet de grossesse (15,4 % au moment de la clôture des données) mais ce seuil semble similaire à celui rapporté dans les études SOFT et TEXT. De plus, on ne peut éliminer un « healthy mother effect », à savoir une inclusion de patientes avec un bon pronostic oncologique (la majorité des patientes avaient une tumeur T1). Enfin, cette étude est difficilement applicable à toutes les populations étant donné l’inclusion de 76,9 % de population blanche, 17,4 % asiatique et 1,4 % noire.
L’étude POSITIVE ne montre donc pas de signes de pronostic péjoratif à court terme de l’interruption temporaire d’HT afin d’accomplir un projet de grossesse. Nous attendons avec impatience les résultats des données à long terme.
Take Home Messages
- Première étude prospective incluant 500 patientes avec un désir de grossesse à l’inclusion
- Pas plus de récidive de cancer du sein à court terme après interruption temporaire d’hormonothérapie pour réaliser un projet de grossesse
Références
1-Ruddy KJ, Gelber SI, Tamimi RM, Ginsburg ES, Schapira L, Come SE, et al. Prospective Study of Fertility Concerns and Preservation Strategies in Young Women With Breast Cancer. JCO. 10 avr 2014;32(11):1151-6.
2-Lambertini M, Blondeaux E, Bruzzone M, Perachino M, Anderson RA, De Azambuja E, et al. Pregnancy After Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO. 10 oct 2021;39(29):3293-305.
3-Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. The Lancet. mars 2013;381(9869):805-16.
4-http://agenceprd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=62147950&typedoc=R&ref=R0371741.htm#:~:text=En%20raison%20d%27un%20effet,la%20possibilité%20d%27une%20grossesse.
5-Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KE, et al. Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Ovarian Suppression. JCO. 10 mai 2016;34(14):1689-701.
Rayan Kabirian
Interne en Gynécologie Médicale
8ème semestre
Paris
Dr Lucie Véron
Praticienne hospitalière à
l’Institut
Article paru dans la revue « Association nationale des Internes et des assistants en Gynécologie Médicale » /AIGM-Gynéco Med N°01
