Le tirzepatide pour le traitement de l’obésité
Contexte
L’obésité est un problème de santé publique touchant 850 millions de personnes à l’échelle mondiale en 20221. Les conséquences de l’obésité sur les systèmes de santé, résultantes des maladies cardiovasculaires et du diabète, représentent un poids économique considérable. En France comme dans les autres pays développés, le traitement de l’obésité repose sur une prise en charge multimodale nutritionnelle et comportementale. À ces mesures peut s’associer la chirurgie bariatrique qui permet en moyenne une perte de 20 à 40_ % du poids corporel total2.
Cependant, l’effet des règles hygiéno-diététiques seules se heurte à des mécanismes de résistance en lien avec une dysrégulation de l’homéostasie énergétique3. Pour cette raison, des traitements médicamenteux associés aux interventions nutritionnelles pourraient permettre de lever ces freins métaboliques à la perte de poids. Parmi les molécules candidates, les incrétines sont des hormones sécrétées en réponse à la prise alimentaire.
Le Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) est déjà une cible thérapeutique des traitements anti-diabétiques et des études récentes ont montré l’efficacité de ses analogues sur la perte de poids même en l’absence de diabète4. Le Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) est quant à lui impliqué dans la régulation de la balance énergétique via une action centrale et sur le tissu adipeux.
Le Tirzepatide, étudié dans cet article, est une molécule agoniste à la fois du GLP-1 et du GIP, visant un effet synergique.
MéthodologieIl s’agit d’une étude de phase 3 multicentrique (119 centres), randomisée, contrôlée et conduite en double aveugle. Les principaux critères d’inclusion étaient un âge supérieur à 18 ans, un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m2 ou supérieur à 27 kg/m2 associé à une complication (hypertension, dyslipidémie, syndrome d’apnées du sommeil ou maladie cardiovasculaire) et au moins une prise en charge nutritionnelle antérieure de l’obésité. À l’inverse, les critères d’exclusion principaux comportaient le diabète, la chirurgie bariatrique, une perte de plus de 5 kg dans les trois derniers mois et une comorbidité psychiatrique.
Les patients recevaient tous une prise en charge hygiéno-diététique composée de conseils alimentaires visant à une équilibration des repas et à un déficit calorique quotidien de 500 calories par jour ainsi qu’à 150 minutes d’activité physique par semaine. Un quart des patients recevait le placebo, les trois quarts restants recevaient le Tirzepatide à des doses de 5, 10 ou 15 mg par semaine en injection sous-cutanée. Tous les patients commençaient le traitement à une dose réduite de 2,5 mg par semaine avec une augmentation par palier mensuel de 2,5 mg par semaine jusqu’à la dose attendue (soit à la semaine 20 pour le groupe 15 mg par semaine).
L’objectif principal de l’étude était double_ : évaluer le pourcentage de perte de poids ainsi que la proportion de patients atteignant une perte d’au moins 5_% de leur poids corporel à 72 semaines du début du traitement. Les objectifs secondaires comportaient notamment le pourcentage de patients atteignant des pertes pondérales plus importantes (jusqu’à 20_% à la semaine 72), l’évolution du poids à la semaine 20, l’évolution du périmètre abdominal, de la masse grasse (lorsqu’une absorptiomètrie biphotonique était disponible avant et après traitement), de la pression artérielle systolique, de l’insulinémie et du bilan lipidique à la semaine 72.
RésultatsLes auteurs ont pu inclure plus de 2500 participants sur une durée de 3 ans. Deux tiers de ces participants étaient des femmes dont l’âge moyen était de 45 ans et l’IMC moyen de 38 kg/m2. En moyenne, ces patients souffraient d’obésité depuis 14 ans, 40_ % présentaient un prédiabète et le périmètre abdominal moyen était de 114 cm.
L’étude a mis en évidence une diminution très significative du poids à 72 semaines (de -15_ % à -20,9_ % dans les groupes traités contre -3,1_% dans le groupe placebo). Parallèlement, plus de 85_ % des patients perdaient au moins 5_% de leur poids dans le groupe Tirzepatide contre un tiers dans le groupe placebo.
L’analyse des critères de jugement secondaires montrait des résultats de la même ampleur avec notamment 30 à 50_% de patients arrivant à perdre au moins 20_% de leur poids sous Tirzepatide contre 3,1_ % dans le groupe placebo. La courbe d’évolution pondérale montre une perte continue de poids au cours de l’étude dans les groupes traités. À l’inverse, il semble exister un rebond pondéral à un an dans le groupe placebo en lien avec les mécanismes de résistance évoqués en introduction.
De même, le Tirzepatide permettait une amélioration significative de l’état de forme évalué par le patient (questionnaire SF-36) et de tous les paramètres biologiques métaboliques (pression artérielle systolique, triglycéridémie, HDL et non-HDL cholestérol, insulinémie à jeun) permettant à 95_% des patients traités de sortir des critères du prédiabète (contre 62_ % dans le groupe placebo). Enfin, chez les patients où l’étude de la composition corporelle était possible, une perte de masse grasse plus importante était constatée avec le Tirzepatide relativement à la masse maigre.
Les principaux effets secondaires rapportés étaient digestifs (nausées et/ou diarrhée), touchant environ 25_% environ des patients traités par Tirzepatide avec un taux global d’arrêt du traitement pour effet secondaire de 4 à 7_% dans les groupes traitement. Enfin, des évènements indésirables biliaires lithiasiques touchaient 1 à 2_ % des patients (sans distinction franche de groupe), à l’image de ce qui est observé en cas de perte pondérale après chirurgie bariatrique.
Que retenir ?Le Tirzepatide permet une perte pondérale significative associée à une amélioration des paramètres métaboliques avec un profil de tolérance qui paraît acceptable. Cette étude publiée dans l’un des meilleurs journaux vient renforcer les publications précédentes sur l’intérêt d’utiliser des analogues des incrétines dans le traitement médical de l’obésité4. Cette classe thérapeutique paraît surpasser les traitements médicaux de l’obésité actuellement disponibles (surtout aux USA) et peu utilisés en Europe2. Les pourcentages de perte pondérale affichés dans cet article sont à mettre en parallèle de ceux de la chirurgie bariatrique : de 20 à 40 % selon la technique chirurgicale employée au prix de complications chirurgicales chez 20_% des patients opérés2, 5. Cependant, la question de l’évolution après 18 mois reste en suspens_: un rebond pondéral serat-il observé à l’instar de ce qui est rapporté dans la chirurgie bariatrique ? Le traitement permettra-t-il de diminuer l’incidence des complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) au-delà des paramètres biologiques étudiés_ ? Ce type de traitement sera-t-il à poursuivre au long cours ou non_ ?
Au-delà des questions non résolues, l’une des critiques qui peut être faite à cet article est le risque de biais de sélection à l’inclusion, avec par exemple l’exclusion des patients avec une comorbidité psychiatrique quand celle-ci touche 20 à 60_ % des patients atteints d’obésité6. Les prochaines publications permettront probablement de mieux positionner les différentes approches les unes par rapport aux autres et de préciser les patients éligibles à ce type de traitement médical de l’obésité.
Le traitement par Tirzepatide pourrait marquer un tournant dans la prise en charge médicale de l’obésité aux côtés de publications antérieures sur les analogues du GLP-1.
Références
Article original : Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,
The new England Journal of Medicine, 2022
Nicolas RICHARD
Avec un grand merci au Dr Najate Achamrah
(Service de nutrition, CHU de Rouen) pour la relecture
Article paru dans la revue “Association Française des Internes d’Hépato-Gastro-Entérologie ” / JJG n°2
L'accès à cet article est GRATUIT, mais il est restreint aux membres RESEAU PRO SANTE
Déjà abonné ? Se connecter
