La Société Francophone de Recherche en Pédiatrie (SFRP), composée de pédiatres de tous horizons qui essaient de concilier au quotidien pratique clinique et recherche, a pour objectifs de valoriser l’activité de recherche au sein de la pédiatrie, et de fournir aux plus jeunes, ville par ville et spécialité par spécialité, des conseils pratiques pour réussir au mieux leurs projets de recherche.
Pour cette deuxième lettre de la SFRP dans la lettre de l’AJP, nous sommes heureux de vous présenter le résumé de la première table ronde organisée par la SFRP lors de la SFP de Bordeaux, ainsi que l’un des deux travaux de juniors ayant obtenu le prix de la SFRP 2012 (PG Legal). Comme ce prix est renouvelé de manière annuelle, commencez à y penser pour l’an prochain… Vous pouvez en effet soumettre le résumé de vos travaux de recherche à la section SFRP de la SFP, ce qui vous offre la possibilité de venir présenter vos travaux de recherche à l’oral. Cette année 17 résumés ont été soumis et 12 ont été sélectionnés...
1- La table ronde les traitements des maladies génétiques (modérateurs : Pr Cyril Goizet, Bordeaux et Pr Damien Sanlaville, Lyon)
Outre la thérapie génique largement médiatisée, les 3 présentations ont souligné l’étendue des approches possibles et les dernières avancées dans le domaine thérapeutique au travers de 3 maladies génétiques : la progéria de Hutchinson- Gilford par Annachiara De Sandre-Giovannoli (Marseille), le syndrome de l’X fragile par Vincent DesPortes (Lyon) et la mucoviscidose par Isabelle Sermet-Gaudelus (Paris). La progéria de Hutchinston-Gilford est une maladie génétique rare responsable d’un vieillissement précoce. L’espérance de vie est extrêmement réduite avec un âge moyen de survie de l’ordre de 13 ans. Le décès est souvent dû à infarctus du myocarde, dû à une artériosclérose sévère et diffuse. Cette maladie est secondaire à une mutation ponctuelle dans le gène codant les lamines A/C (LMNA), entraînant une anomalie d’épissage des isoformes Lamine A. La lamine A est une protéine structurale de la lamina et de la matrice nucléaire qui est impliquée entre autres dans l’organisation de la chromatine, la différenciation cellulaire, et l’apoptose. La Lamine A est produite sous la forme d’un précurseur, la pré-lamine A, qui subit des modifications enzymatiques séquentielles de sa partie C-terminale dont un phénomène de farnesylation... La protéine mutée dans la progéria de Hutchinston-Gilford, porteuse d’une délétion interne de 50 acides aminés, est nommée « progérine ». Cette délétion entraîne la perte du dernier site de clivage protéloytique et retient donc le groupe farnésylé en région C-terminale.
La progérine reste attachée à la membrane nucléaire, entraînant sa déformation et une série d’altérations des fonctions nucléaires... La rétention du groupe farnésyl a été montrée être responsable d’une partie de la toxicité de la progérine. Deux voies ont été proposées pour envisager un traitement : 1. réduction quantitative de la protéine toxique (Osorio et al., 2011) ; modification qualitative de la protéine toxique visant à réduire sa prénylation, traitement pharmacologique par une statine (pravastatine) et un aminobiphosphonate (acide zolédronique) (Varela et al, 2008). Sur cette dernière approche est basé un essai clinique de phase II actuellement en cours à Marseille chez des enfants atteints de Progeria de Hutchinson-Gilford (clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00731016).
Le syndrome de l’X fragile est la première cause de déficience intellectuelle héréditaire. Cette maladie est secondaire à l’inactivation, par un phénomène de méthylation (secondaire à une expansion de triplets CGG) du gène FMR1, codant pour la protéine FMRP et localisée en Xq27.3. Les principaux signes cliniques sont la déficience intellectuelle associée à des troubles du comportement de type autistique. La protéine FMPR régule (inhibe) l’activité de récepteurs glutamatergiques (mGluR5). Dans le cadre du syndrome de l’X fragile, l’absence de cette protéine crée une activité trop importante des récepteurs mGluR5. L’augmentation de la densité des épines dendritiques dans le modèle de souris X fragile peut être diminué en réduisant l’activité des mGluR5, prouvant qu’il est possible d’agir et que tout n’est pas fixé. Une molécule visant à bloquer cette voie glutamatergique a été développée et testée sur une première cohorte de patients (essai en double aveugle contre placebo). Le traitement a été donné sur une courte période, 19 jours. Une des difficultés a été le choix des critères d’évaluation en raison des signes cliniques de la maladie. Le test ABC a été utilisé, mais reste subjectif. De nouveaux critères dévaluation, plus objectifs, sont en cours de développement. Les résultats de cette étude préliminaire ont montré d’une part un réel bénéfice sur les troubles du comportement sur un sous-groupe particulier de patient présentant une méthylation complète et d’autre part un rôle important de l’effet placebo. Un nouvel essai de plus grande ampleur est en cours de réalisation au niveau international.
La mucoviscidose est la première maladie à transmission autosomique récessive pour laquelle le gène, CFTR, a été identifié en 1989. Suite à cette identification, de nombreux espoirs ont porté sur la thérapie génique. Fort est de constater 20 ans après que cette approche n’a pas fonctionné en particulier en raison de la difficulté à atteindre la cible (les cellules ciliées respiratoires). D’autres stratégies ont été développées visant à modifier l’étape de traduction comme l’approche de « translecture de codons stop prématurés » permettant la synthèse d’une protéine possiblement fonctionnelle. Ce phénomène de « translecture » est induit par certaines molécules comme le PTC124-Ataluren® qui a été testé dans le cadre de la mucoviscidose. Les premiers résultats de l’étude de phase 3 versus placebo sont mitigés et cette approche ne peut être envisagée que pour les 15 % de l’ensemble des mutations. D’autres thérapies ciblent les mutations induisant un défaut de repliement, notamment la plus fréquente des mutations (F508del). Les mécanismes de la thérapie protéique sont multiples et cherchent à agir directement sur la protéine CFTR anormale et à la rendre opérationnelle. L’utilisation de la molécule VX770 pour les patients porteurs de la mutation G551D, permettant la synthèse d’une protéine peu perméable sont très spectaculaires, car ils favorisent un gain de plus 10 % de fonction respiratoire et pour un certain nombre de patients la normalisation du test de la sueur.
Ainsi, de nombreuses stratégies (thérapie génique, thérapie cellulaire, thérapie protéique) sont envisageables et la possibilité de traiter les maladies génétiques ou tout au moins améliorer les principaux symptômes est réelle et de nombreux essais cliniques sont en cours.
2- Le système Apelinergique : un nouveau mécanisme de contrôle de la circulation pulmonaire périnatale. Etude expérimentale chez le foetus de brebis (Pierre-Guy Legal, Lille)
Le système Apelinergique est un système hormonal mal connu. Notre objectif était d’évaluer l’effet hémodynamique pulmonaire de l’Apeline et ses mécanismes d’action.
Le protocole chirurgical consistait à opérer des foetus de brebis au 128ème jour de grossesse. Des cathéters étaient placés dans l’aorte foetale, l’artère pulmonaire (AP) et l’artère pulmonaire gauche (APG). Une sonde doppler était placée autour de l’APG pour mesurer le débit et les résistances vasculaires pulmonaires (RVP). L’Apeline était injectée dans l’APG pendant 2 heures. Le même protocole était réalisé après injection d’un inhibiteur calcique pour explorer la voie d’action de l’Apeline.
Pour des doses de 0,25 et 0,5 mg d’Apeline, l’effet hémodynamique n’était pas significatif. Pour des doses de 1 et 2 mg, les RVP augmentaient significativement et les débits diminuaient sans effet systémique ni perturbation gazométrique. La perfusion de Nicardipine inhibait l’action de l’Apeline. Il s’agit de la première étude retrouvant une action vasoconstrictrice dose-dépendante de l’Apeline sur la circulation foetale, médiée par l’activation des canaux calciques. Nous spéculons que l’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né induite par le stress est liée aux effets vasoconstricteurs pulmonaires de l’Apeline.
Enfin, nous vous rappelons que si vous vous posez des questions sur l’organisation pratique d’un projet de recherche, des pistes de réflexion peuvent s’ébaucher en lisant la brochure « Guide de la recherche pour le jeune clinicien » disponible en libre accès sur le site de la Société Française de Pédiatrie.
http://www.sfpediatrie.com/professionnels-desante/ recherche-prix/fondations-portails-guides.html
N’hésitez pas non plus à aller visiter notre site internet si vous cherchez des infos complémentaires ou les noms de vos référents par spécialités et par villes…
Justine Bacchetta pour la SFRP,
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Article paru dans la revue “Association des Juniors en Pédiatrie” / AJP n°6
