Le point de vue du pharmacologue
A partir de juin 2009, le retrait progressif du dextropropoxyphène a conduit à son remplacement par le tramadol, puisqu’en à peine deux ans, 35 % des utilisateurs de dextropropoxyphène avaient effectué cette substitution. Usuellement classée comme un antalgique de palier 2, il s’agit en réalité d’une molécule complexe possédant de multiples propriétés pharmacodynamiques autres que celles d’activer des récepteurs des opiacés.
Le tramadol est un promédicament inactif puisque son affinité est environ 6000 fois plus faible pour les récepteurs opioïdes mu que la morphine (Raffa et coll., 1992) et son activité intrinsèque sur le récepteur est quasiment nulle. Il est moins sélectif que la morphine car se fixe aussi sur les récepteurs delta et kappa opioïdes.
L’activité du tramadol résulte de son métabolisme (à près de 90 %) par le cytochrome P450 (CYP) 2D6 formant le métabolite M1, responsable de la stimulation mu opioïde conférée par ce médicament, et les CYP3A4 et 2B6 qui forment le métabolite M2 lui-même formant de nombreux métabolites secondaires. Ainsi l’activité du tramadol est soumise à une importante variabilité interindividuelle provenant des polymorphismes qui affectent les CYP3A4 et 2D6. Certains malades vont donc peu répondre au produit (métaboliseurs lents) alors que d’autres, à l’inverse, vont montrer une réponse thérapeutique et des effets secondaires de manière extrêmement importante (métaboliseurs ultrarapides). Il a même été décrit un cas de cardiotoxicité sévère liée à une inhibition massive de la recapture des catécholamines (Cf. plus loin pour le mécanisme) chez un métaboliseur ultrarapide (Elkalioubie et coll., 2011).
L’activité du tramadol semble provenir essentiellement du métabolite M1 qui existe sous forme de deux isomères, le (+) activant les récepteurs mu (Gillen et coll., 2000 ; Lai et coll., 1996) alors que le (–) a peu d’affinité pour ces récepteurs mais bloque SERT, le transporteur de la sérotonine et NET, le transporteur de la noradrénaline (Raffa et coll., 1992). En effet, le tramadol présente une forte analogie structurale avec la venlafaxine EFFEXOR®. Il bloque SERT de manière équivalente à de la désipramine et environ 15 fois moins que de la fluoxétine, ce qui reste tout à fait remarquable (Gusti et coll., 1997).
Ces données nous interrogent sur l’origine pharmacologique des effets antalgiques de cette molécule. La question a été abordée par Siochiro et coll. (Siochiro et coll., 2006) qui ont montré que chez des souris complètement invalidées en récepteurs mu, il subsiste environ 30 % de l’activité antalgique. La moitié de cet effet résiduel est supprimée par la naloxone, un antagoniste non sélectif des récepteurs opioïdes montrant ainsi l’implication des récepteurs kappa et/ou delta alors que le reste est bloqué par la yohimbine, un antagoniste alpha 2 adrénergique. La liaison du tramadol à des récepteurs alpha2 adrénergiques a bien été démontrée dans un article de liaison spécifique (Höcker et coll., 2008).
Au total, le tramadol et ses métabolites sont donc des agonistes opioïdes non sélectifs, des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et des agonistes alpha 2 adrénergiques. Une véritable soupe pharmacodynamique qui explique la multiplicité des effets indésirables et des interactions médicamenteuses auxquelles expose cette substance.
Le tramadol peut tout d’abord provoquer des interactions pharmacodynamiques avec tous les opioïdes de palier 2 et 3 dont il va majorer les effets thérapeutiques et secondaires.
Son action agoniste sur les récepteurs kappa peut provoquer des hallucinations bien connues avec d’anciennes molécules (pentazocine) (Cohen et Murphy, 2008) ou des stupéfiants (sauge des devins) qui vont venir s’ajouter au risque hallucinogène des anticholinergiques par exemple.
Son effet agoniste alpha2 adrénergique mime les effets d’un antihypertenseur d’action centrale comme la clonidine provoquant hypotension, hypotension orthostatique et bradycardie venant potentialiser les effets de tous les antihypertenseurs.
La propriété « IRS mimétique » va potentialiser l’action de tous les antidépresseurs au risque d’induire un syndrome sérotoninergique.
Finalement, on ne peut passer ce paragraphe dédié aux interactions médicamenteuses sans évoquer le risque d’interaction avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 comme la venlafaxine, la rispéridone ou le tamoxifène.
La littérature mentionne aussi des cas d’hypoglycémies sous tramadol ainsi que le détournement d’usage comme stupéfiant. Le tramadol, a été placé sur la liste des produits dopants par l’Union Cycliste Internationale le 1er mars 2019 pour tout usage en compétition. Par contre, il reste autorisé hors compétition.
Pour conclure, le tramadol est une molécule bien plus complexe que le dextropropoxyphène, son prédécesseur dans les pratiques de prescriptions courantes. Par rapport à un opiacé comme la codéine, il va activer des récepteurs kappa pouvant occasionner des hallucinations en particulier chez la personne âgée. C’est aussi un agoniste alpha2 adrénergique pourvoyeur d’hypotension orthostatique et un antidépresseur à ne pas associer à un médicament de cette famille. Il est sujet à une importante variabilité interindividuelle et une vigilance toute particulière devra être portée aux associations avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2D6.
Pr Laurent MONASSIER
PU-PH de Pharmacologie à la faculté de médecine de Strasbourg
Pour l'Association des Jeunes Gériatres
Références
Cohen et Murphy, Int J Neuropsychopharmacol, 2008, 11(2) :243-247.
Elkalioubie et coll., Eur J Clin Pharmacol, 2011, 67 :855-858.
Gillen et coll., Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 2000, 362:116-121.
Gusti et coll., Br J Pharmacol, 1997, 122 :302-306.
Höcker et coll., Eur J Pharmacol, 2008, 582 :70-77.
Lai et coll., Eur J Pharmacol, 1996, 316(2) :369-372.
Raffa et coll., J Pharmacol Exp Ther, 1992, 260(1) :276-285.
Siochiro et coll., Neuropharmacol, 2006, 51(3) :651-658.
Concernant l’efficacité du tramadol, la Commission de Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) rappelle en 2016 que huit revues systématiques et méta-analyses ont été retenues évaluant le tramadol contre placebo.
Quatre études rapportent une efficacité (une dans les lombalgies chroniques, deux dans les douleurs neuropathiques, une dans les douleurs lors de la chirurgie dentaire) et quatre études ne rapportent pas d’efficacité du tramadol (douleur post-césarienne, lombalgie chronique, arthrose et ablation dentaire) (1). La revue de Cochrane de 2013 évaluant l’efficacité des opioïdes (dont le tramadol) dans les lombalgies chroniques, rappelle qu’il n’existe pas d’essai randomisé contrôlé contre placebo, que l’efficacité à court terme semble exister et que l’utilisation à long terme doit être effectuée avec beaucoup de prudence compte tenu des risques encourus (2).
Dans une revue systématique de Cochrane de 2017 évaluant l’efficacité du tramadol avec ou sans paracétamol dans les douleurs cancéreuses, les auteurs concluent que les arguments en faveur d’une efficacité sont limités issus d’études, souvent, de mauvaise qualité méthodologique (3).
Dans une autre revue Cochrane de 2017 évaluant l’efficacité du tramadol dans les douleurs neuropathiques, il apparaît que cette efficacité est mal documentée avec des études de qualité discutable comprenant des biais potentiels (4).
Concernant les effets indésirables du tramadol, une enquête déjà ancienne de l’Agence Nationale de la Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) a confirmé le profil de tolérance du tramadol avec une prédominance de troubles psychiatriques (confusion mentale, hallucinations), neurologiques (sensations vertigineuses, somnolence, malaise, convulsions) et gastro-intestinaux (nausées et vomissements) (5).
D’autres effets indésirables plus spécifiques sont à connaître. Il s’agit notamment du syndrome sérotoninergique avec 868 rapportés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine entre 1997 et 2017 dont 98 décès (6).
Touchant surtout les sujets jeunes, il est favorisé par le polymorphisme du CYP2D6 (métaboliseurs lents), la prise concomitante d’un inhibiteur de recapture de la sérotonine (IRS), les IMAO, le linézolide et l’ondansetron. La prise de tramadol est également associée à un risque de crise comitiale avec 2019 crises rapportées par la FDA entre 1997 et 2017 dont 145 décès (6). Ces crises comitiales sont observées lors d’une utilisation en zone thérapeutique mais également lors d’utilisation en zone supra-thérapeutique, notamment chez les sujets jeunes (addiction). Les facteurs potentiellement favorisants sont représentés par le polymorphisme du CYP2D6 (métaboliseurs lents), la prise concomitante d’un antidépresseur IRS, d’un antidépresseur tricyclique, l’existence de comorbidités (comitialité, accident vasculaire cérébral, insuffisance rénale), une utilisation au long cours et une addiction au tramadol. La survenue d’hypoglycémies a été décrite lors de la prise de tramadol (7).
La survenue d’hyponatrémies a également été rapportée (8).
Le tramadol est également un antihypertenseur « caché » pouvant favoriser la survenue d’hypotension orthostatique notamment lorsqu’il est associé à des antihypertenseurs « vrais » ou « cachés » (neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, alpha-bloquants urologiques).
Des résultats déjà anciens issus de la base de données des centres régionaux de pharmacovigilance français suggèrent que l’association tramadol-paracétamol occasionne davantage d’évènements indésirables que l’association codéine- paracétamol (9).
Le rapport de la Commission de Transparence de la HAS rappelle les données d’addicto-vigilance et tout particulièrement le risque d’abus mais surtout de dépendance, même à doses thérapeutiques et lors de courtes périodes de traitement.
Ces données sont confirmées par une autre étude qui observe que le risque d’utilisation du tramadol au long cours après une prescription en post-opératoire est similaire à celui des opioïdes forts d’action courte, utilisés en post-opératoire (1).
Concernant le risque de décès imputable au tramadol, l’analyse comparative des résultats des études menées sur cinq années (2013 à 2017) par le Centre d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance-Addictovigilance publiée sur le site de l’ANSM rapporte que sur 105 décès directs associés à la prise d’antalgiques environ 40 % étaient liés à la prise de tramadol, environ 30 % liés à la prise de morphine et entre 10 et 25 % environ à la prise de codéine, hors suicides et ingestions accidentelles (âge moyen : 48,8 ans) (10).
Une étude récente réalisée chez des sujets de plus de 50 ans présentant de l’arthrose ne rapporte pas de différence significative de mortalité entre le tramadol et la codéine respectivement 32,2/1000 vs 34,6/1000 patients années ; HR, 0,94 [95 %CI, 0,83-1,05]) (11). Dans cette étude de cohorte, la mortalité associée au tramadol s’est avérée significativement supérieure à celle associée aux anti- inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dans quatre cohortes d’AINS différentes. Des biais potentiels ne sont cependant pas exclus, notamment le biais de sélection (âge plus élevé, comorbidités plus nombreuses, arthrose plus ancienne, polymédication plus importante dans la cohorte tramadol que dans les quatre cohortes d’AINS).
La littérature ne rapporte pas d’études à large échelle concernant l’utilisation du tramadol chez les personnes âgées.
Les recommandations de la Société Britannique de Gériatrie de 2013 stipulent que l’analyse de la littérature ne retrouve aucune étude princeps concernant le tramadol chez la personne âgée (12). De nombreux avis d’experts suggèrent cependant que les évènements indésirables associés au tramadol seraient plus fréquents chez la personne âgée que chez l’adulte d’âge moyen. Dans une petite étude prospective incluant 24 sujets âgés (âge moyen : 65,1 an) présentant des lombalgies chroniques résistantes aux AINS, Imamura a évalué l’efficacité et la tolérance d’une association tramadol (37,5 mg) et paracétamol (325 mg) prescrit pendant un mois. Il rapporte que 54,2 % des patients (n=13) présentent des nausées et ou des vomissements malgré la prescription de métoclopramide. La constipation est observée chez 11 patients (45,8 %). Des sensations vertigineuses sont rapportées chez 7 patients (29,2 %) (13).
Une titration progressive en utilisant le tramadol en solution buvable (une goute = 2,5mg) semble être associée à moins d’évènements indésirables. Guillaumé et al., dans une étude prospective incluant 49 personnes âgées de 76 à 100 ans présentant des douleurs aiguës et chroniques, ont évalué l’impact de la titration sur l’efficacité et la tolérance du tramadol avec une posologie moyenne de tramadol à l’inclusion de 37,5 mg/jour et de 77,5 mg/jour en fin d’étude (durée moyenne de traitement de 13 jours). Ils rapportent 28 % d’évènements indésirables mineurs (14 patients) et 10,2 % (5 patients) d’événements indésirables ayant motivé l’arrêt du traitement (quatre pour vomissements et un pour syndrome confusionnel) (14).
Il semblerait que les évènements indésirables associés au tramadol soient plus fréquents que ceux observés avec les opioïdes forts.
Bandieri et al., ont réalisé une étude randomisée, contrôlée, multicentrique, ouverte de 28 jours chez 240 sujets, d’âge moyen de 68 ans (118 sujets assignés à prendre de la morphine, 103 patients à prendre des opioïdes « faibles » [99 patients traités par de la codéine avec du paracétamol et quatre patients traités par du tramadol avec du paracétamol]) présentant des douleurs cancéreuses d’intensité modérée. Ils observent une efficacité significativement supérieure, une action plus rapide de la morphine avec une fréquence d’évènements indésirables similaires dans les deux groupes (15). Zheng et al., dans une étude rétrospective incluant 353 patients (âge moyen : 57 ans) présentant une douleur cancéreuse d’intensité modérée, rapportent une efficacité antalgique significativement supérieure de la morphine comparativement au tramadol. Les auteurs ont notifié significativement moins de constipation dans le groupe morphine que dans le paracétamol (16).
Au total, peu d’études ont évalué à large échelle l’efficacité et la tolérance du tramadol chez la personne âgée. De manière globale, ses propriétés pharmacologiques (substrat du CYP 2D6, à l’inverse de la morphine), son efficacité (qui apparaît inférieure à celle de la morphine) et sa tolérance (qui apparaît moins bonne que celle de la morphine) en font une molécule à utiliser avec prudence et sous surveillance rapprochée chez la personne âgée.
La réalisation d’une titration progressive avec une posologie initiale faible, en utilisant notamment la solution buvable (réservée théoriquement à l’enfant de plus de trois ans et à l’adolescent) semble être associée à moins d’évènements indésirables. Des études randomisées contrôlées chez les personnes âgées sont nécessaires afin d’évaluer de manière précise l’efficacité et la tolérance du tramadol, en particulier, de la solution buvable.
Remerciements : Dr Patrick Karcher, Gériatre, Praticien Hospitalier, responsable du secteur Hébergement, du Pôle de Gériatrie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Pr Thomas VOGEL
PU-PH de Gériatrie à la faculté de médecine de Strasbourg
Pour l'Association des Jeunes Gériatres
Références
Article paru dans la revue “La Gazette du Jeune Gériatre” / AJG N°21
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