Le B.A-BA de la recombinaison homologue dans les cancers épithéliaux de l’ovaire

Publié le 22 Feb 2024 à 16:46
Article paru dans la revue « AERIO / RIO » / RIO N°6
#chirurgien
#Europe
#International
#Cancérologue
#Oncologue


Introduction

Les cancers de l’ovaire (incluant les primitifs de l'ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine) constituent les tumeurs malignes gynécologiques les plus létales et sont d’origine épithéliale dans 90  % des cas. Plus spécifiquement, ces cancers englobent un ensemble hétérogène de sous-types dominés par les cancers séreux ovariens de haut grade (CSOHG) qui représentent à la fois les tumeurs les plus fréquentes (70  %) et les plus agressives, notamment parce que 70  % des cas sont diagnostiqués à un stade avancé FIGO III/IV. Pour ces stades avancés, le traitement standard de 1ère ligne (tout comme la 1ère  rechute) repose principalement sur la chirurgie de cytoréduction maximale (première ou intervallaire), associée à une thérapie systémique à base de paclitaxel et carboplatine, auquel peut être adjoint le bevacizumab. Alors qu’une réponse initiale aux sels de platine est observée chez environ 70 % des patientes, une rechute apparait cependant dans plus de 75  % des cas, ce qui conduit inéluctablement à l’entrée dans une phase palliative de la maladie et au décès, soulevant la nécessité de nouvelles armes thérapeutiques. À l’échelle moléculaire, les CSOHG sont caractérisés dans environ 50  % des cas par un défi cit de la recombinaison homologue (HRD). Cette altération a permis l’émergence des inhibiteurs de poly-(adénosine diphosphate-ribose) polymérase (PARPi), amenant un changement substantiel du pronostic des patientes. À la suite d'essais cliniques princeps, 3 inhibiteurs de la PARP (olaparib, niraparib et rucaparib) ont pu être intégrés en pratique clinique en traitement d’entretien de 1ère ligne et en rechute. Cependant, leur efficacité et par voie de conséquence leur prescription dépend de la présence de certaines caractéristiques biocliniques dont un statut HRD, notamment évaluées par des tests compagnons (CDx) moléculaires qui sont un sujet de haute actualité de par leurs performances, leurs coûts et leur pertinence.

Le statut HRD, pierre angulaire de la réparation de l’ADN

Le processus de recombinaison homologue (HR) représente le système de réparation haute-fidélité des cassures double-brin de l’ADN. Il implique une succession d’étapes et d’acteurs  moléculaires (dont les protéines BRCA1, BRCA2 ainsi que les recombinases RAD51). Ainsi, le statut HRD correspond à l’impossibilité pour une cellule d’utiliser le système HR afin de maintenir l’intégrité du génome. Le statut HRD peut par ailleurs être appréhendé selon une approche causes et conséquences.

Brièvement, la cause principale de ce défi cit est la présence d’une altération moléculaire des gènes BRCA1 ou BRCA2 (environ 30  % des cas de CSOHG). Ces altérations peuvent être germinales, affectant BRCA1 (gBRCA1*) dans 8 % des cas et BRCA2 (gBRCA2*) dans 6 % des cas ; elles peuvent également être exclusivement somatiques, représentant 4  % (sBRCA1*) et 3  % (sBRCA2*) des cas (Figure 1). Par-delà les mutations ponctuelles affectant la séquence codante des protéines BRCA1 et BRCA2, des longs réarrangements  multi-mégabasiques ont aussi été caractérisés. Sur le versant épigénétique, une hyperméthylation du promoteur de BRCA1 est retrouvée dans 11  % des cas  ; dans une moindre mesure, une hyperméthylation du promoteur de BRCA2 est aussi retrouvée. En l’absence d’altération de BRCA1/2 (BRCAwt), l’ensemble des autres causes possibles menant à un statut HRD est regroupé sous l’idiome BRCAness. Notons par exemple les mutations bi-alléliques des autres gènes associés au processus HR (i.e. gènes HRR)  ; inversement, un sous-ensemble d’HGSOC de mauvais pronostic avec amplification de CCNE1 a été décrit, quasi systématiquement associé à un statut HR conservé. Sur le versant épigénétique, la méthylation des promoteurs de gènes HRR (i.e. RAD51C et PALB2) ou la surexpression de certains microARN et ARN longs non codants ont aussi été décrites.

Figure 1  : causes du statut HRD (adapté de Quesada et al., 2022)

Abréviations  : HRR genes = gènes reliés à la recombinaison homologue  ; LR = longs réarrangements (e.g. délétions/duplications d’exons).