Auteur
Jean BROITMAN
CCA au CHU de Bordeaux
Référence de l’étude
McMurray JJV., Solomon SD., Inzucchi SE., et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. New England Journal of Medicine 2019;0(0):null. Doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
Message-clé
La Dapagliflozine (iSGLT2), un traitement anti-diabétique révolutionnaire dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée… même chez le patient NONDIABÉTIQUE !
Contexte
Depuis 2015, différentes études (EMPAREG OUTCOME1, CANVAS2, DECLARE TIMI 583…) portant sur une nouvelle classe d’anti-diabétique oral que sont les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (iSGLT2 ou gliflozines) ont fait leurs preuves en termes de bénéfice cardio-vasculaire chez le patient diabétique de type 2.
En effet, ces études montrent une diminution nette des évènements cardiovasculaires majeurs (de l’ordre de - 15 %), et du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (- 35 %). Un bénéfice en termes de mortalité cardio-vasculaire et toute cause (- 32 %) a même été retrouvé sous Empagliflozine dans l’étude EMPAREG OUTCOME.
Il semblait d’ailleurs que ce bénéfice cardio-vasculaire soit indépendant du contrôle glycémique.
La problématique de cette étude était d’étudier l’utilisation de cette classe thérapeutique chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à FEVG altérée, diabétiques et non-diabétiques.
Principes de l’étude
Il s’agit d’un essai thérapeutique4, multicentrique international, en double aveugle, portant sur des patients insuffisants cardiaque symptomatiques à FEVG altérée ≤ 40 %, avec une élévation modérée du NT-pro BNP, qu’ils soient diabétiques ou non.
Les patients insuffisants rénaux sévère, hypotendus ou diabétiques de type 1 étaient exclus.
Ils étaient randomisés en deux bras : Dapagliflozine (iSGLT2) à 10 mg une fois par jour, versus placebo. Ce traitement était ajouté au traitement standard de l’insuffisance cardiaque.
Le critère de jugement principal composite était la mortalité d’origine cardiovasculaire ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque, définie par une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et/ou l’administration de diurétiques intra-veineux.
Résultats principaux
Caractéristiques de la population5
4 744 patients insuffisants cardiaques ont été randomisés dans 20 pays, dont 42 % de diabétiques. Ils avaient en moyenne 66 ans, avec une majorité d’hommes. La FEVG moyenne était de 31 %, avec plus de 50 % de cardiopathies ischémiques.
Concernant leur traitement de fond, 94 % étaient sous inhibiteurs du système rénine-angiotensine dont 11 % sous Sacubitril/Valsartan, 96 % sous bétabloquant et 71 % sous anti-aldostérone. A partir des données initiales, les deux groupes étaient comparables.
Critère de jugement principal
Pour un suivi de 18,2 mois, le critère de jugement principal composite est survenu chez 386 des 2 373 patients (16,3 %) sous Dapagliflozine, contre 502 des 2 371 patients (21,2 %) sous placebo, soit une diminution significative de 26 % (p<0,00001).
237 patients (10 %) sous Dapagliflozine et 326 patients (13,7 %) sous placebo ont présenté un premier épisode d’aggravation de l’insuffisance cardiaque soit une diminution de 30 % (HR 0.70; 95 % IC 0.59–0.83 ; p<0.00004).
227 (9.6 %) et 273 (11.5 %), respectivement sont décédés de cause cardiovasculaire (HR 0.82; IC 95 % 0.69–0.98 ; p=0.029).
Analyses en sous-groupes
Cet effet bénéfique de la Dapagliflozine semble persister lors des analyses de sous-groupes de patients non-diabétiques, ainsi que sous Sacubitril/Valsartan.
Critères de jugement secondaires
La différence est aussi significative en termes de mortalité toute cause avec une baisse significative de 17 % sous Dapagliflozine (p = 0,022).
La qualité de vie selon le questionnaire KCCQ était significativement améliorée.
Par ailleurs, la sécurité et la tolérance du traitement sont très satisfaisantes, sans alerte particulière notamment en termes de fonction rénale, d’hypoglycémie, de fracture ou d’amputation des membres inférieurs.
Discussion
Le critère de jugement principal (composé de mortalité d’origine cardiovasculaire ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque) a été diminué de 26 % (p < 00001) dans le groupe de patients sous Dapagliflozine (versus placebo).
Cette étude conforte les données de la littérature sur l’efficacité des iSGLT2 dans l’amélioration du pronostic en termes d’insuffisance cardiaque des patients diabétiques.
Les grandes nouveautés résident dans le bénéfice de cette molécule chez des patients connus insuffisants cardiaques à FEVG altérée, et notamment chez les patients non-diabétiques.
Néanmoins, ces résultats concernant le bénéfice chez les patients non-diabétiques restent à interpréter avec prudence. En effet, la proportion importante de patients diabétiques et pré-diabétiques ne correspond pas forcément aux données actuelles dans l’insuffisance cardiaque :
- 45 % des patients étaient finalement diabétiques (HbA1C ≥ 6,5 %), dont 42 % connus et 3 % nouvellement diagnostiqués.
- 37 % étaient pré-diabétiques (HbA1C entre 5,7 et 6,5 %) et 18 % avaient une HbA1C < 5,7 % (euglycémiques).
Au final, 2/3 des patients non-diabétiques étaient pré-diabétiques.
Les caractéristiques des patients insuffisants cardiaques sont cohérents avec les données des derniers grands essais dans le domaine (CHAMP HF6, PARADIGM-HF7, SHIFT8, ASIAN HF9) mais la proportion de patients diabétiques ou pré-diabétiques semble supérieure.
Nous pouvons donc nous poser la question d’une surestimation de l’efficacité de la Dapagliflozine chez des patients strictement normoglycémique. En effet, au vu des mécanismes d’action des iSGLT2 (inhibition du co-transporteur sodium / glucose de type 2 au niveau tubulaire rénal) et de la physiopathologie de leurs bénéfices (lien probable avec la glycosurie et son effet osmotique, la perte calorique, la diminution de la glucotoxicité…), la question de son efficacité en cas de taux strictement normaux de glycémie peut être soulevée.
Quoi qu’il en soit, d’autant plus avec cette nouvelle étude, les données deviennent majeures en faveur de la mise sur le marché de cette classe thérapeutique en France, au vu du bénéfice sur le plan diabétique, rénal et cardio-vasculaire maintenant bien établi chez le patient diabétique.
Conclusion
La Dapagliflozine réduit significativement le risque d’aggravation d’une insuffisance cardiaque, la mortalité cardio-vasculaire et améliore la qualité de vie des patients insuffisants cardiaque à FEVG altérée.
Ce résultat serait indépendant du statut diabétique et du traitement de l’insuffisance cardiaque préalable. Il n’y a aucun signe d’alerte en termes de sécurité. Ces données confortent la place en première intention des iSGLT2 dans le traitement du patient diabétique insuffisant cardiaque (recommandations ESC 201910). D’autres études sont en cours pour confirmer son intérêt dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (à FEVG altérée ou préservée), notamment du patient non diabétique.
Références bibliographiques
Article paru dans la revue “Collèges des Cardiologues en Formation” / CCF N°9
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